赛可益（艾沙妥昔单抗注射液）

500 mg（25 mL）/瓶；100 mg（5 mL）/瓶。

尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。

在说明书的其他章节中也描述了本品的以下有临床意义的不良反应：

●输液反应（参见[注意事项]）

●感染（参见[注意事项]）

●中性粒细胞减少症（参见[注意事项]）

●第二原发恶性肿瘤（参见[注意事项]）

与泊马度胺和地塞米松联合治疗（Isa-Pd）

在 ICARIA-MM 中评价了本品的安全性，ICARIA-MM 是一项在既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者中开展的随机、开放标签临床试验。患者在第一个周期内每周一次，随后每两周一次接受本品 10 mg/kg 静脉给药，与泊马度胺和地塞米松联合用药（Isa-Pd）（n = 152）或接受泊马度胺和地塞米松联合用药（Pd）（n = 149）（参见[临床试验]）。在接受 Isa-Pd 治疗的患者中，有 66% 的患者接受本品治疗 6 个月或更长时间，而 24% 的患者接受本品治疗超过 12 个月或更长时间。

62% 接受 Isa-Pd 治疗的患者发生了严重不良反应。>5% 接受 Isa-Pd 治疗的患者发生的严重不良反应包括感染性肺炎（26%）、上呼吸道感染（7%）和发热性中性粒细胞减少症（7%）。11% 的患者发生了致死性不良反应（超过 1% 的患者发生了感染性肺炎和其他感染[3%]）。

7% 接受 Isa-Pd 治疗的患者因不良反应（1-4 级）而永久终止治疗。接受 IsaPd 治疗的患者中需要永久停药的最常见不良反应是感染（2.6%）。3% 的患者因输液反应而终止了本品治疗。

31% 接受本品治疗的患者因不良反应导致中断给药。需要中断给药的最常见不良反应是输液反应（28%）。

最常见的不良反应（ ≥ 20%）为上呼吸道感染、输液反应、感染性肺炎和腹泻。

表 4 总结了 ICARIA-MM 中的不良反应。

表 5 总结了 ICARIA-MM 中的血液学实验室检查异常。

新诊断且不适合自体干细胞移植的多发性骨髓瘤

与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗（Isa-VRd）

在 IMROZ 中评价了本品的安全性，IMROZ 是一项在新诊断的的多发性骨髓瘤患者中开展的随机、开放标签临床试验。患者在第一个 42 天周期的第 1、8、15、22 和 29 天接受静脉输注本品 10 mg/kg 联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（Isa-VRd）（n = 263）或硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）给药（n = 181），然后在第 2-4 个周期（42 天周期）每 2 周给药一次，第 5-17 个周期（28 天周期）每 2 周给药一次，此后从第 18 周期（28 天周期）开始在第 1 天给药一次（参见[临床试验]）。在 IMROZ 中，在接受 Isa-VRd 治疗的患者中位治疗暴露持续时间为 53（范围：0.5-69）个月，接受 VRd 治疗的患者为 31（范围 0.6-67）个月。

71% 接受 Isa-VRd 治疗的患者发生了严重不良反应。>5% 接受 Isa-VRd 治疗的患者发生的严重不良反应为感染性肺炎（30%）。11% 的 Isa-VRd 组患者报告了治疗期间具有致死性结局的不良反应（超过 1% 的患者发生的感染性肺炎[5%]）。

22.8% 接受 Isa-VRd 治疗的患者因不良反应而永久终止治疗。接受 Isa-VRd 治疗的患者中需要永久停药的最常见不良反应是感染（8%）。仅 2.3% 的患者停用本品。

21% 接受本品治疗的患者因不良反应导致中断给药。需要中断给药的最常见不良反应是输液反应（21%）。

最常见的不良反应（ ≥ 20%）为上呼吸道感染、腹泻、疲乏、外周感觉神经病、感染性肺炎、骨骼肌肉疼痛、白内障、便秘、外周水肿、皮疹、输液反应、失眠和 COVID-19。最常见的血液学实验室检查异常（ ≥ 80%）包括血红蛋白减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。

表 6 总结 IMROZ 中的不良反应。

表 7 总结了 IMROZ 试验中的血液学实验室检查异常。

总体而言，在接受本品单药治疗和联合治疗的 RRMM 患者中实施的 9 项临床研究（包括 ICARIA-MM 和 IKEMA）中（N = 1023），治疗中出现抗药抗体（ADA）的发生率为<2%。在 ICARIA-MM 和 IKEMA 中，无 RRMM 患者的 ADA 检测结果为阳性。因此，未确定中和 ADA 状态。在 RRMM 中，未观察到 ADA 对本品的药代动力学、安全性或疗效的影响。

在接受本品与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗的 NDMM 患者中进行的 3 项临床研究（包括 IMROZ）中，ADA 发生率范围为 8.7% 至 21.6%。在 IMROZ（包括中国扩展）中，在 275 例接受本品与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗的 NDMM 患者中，25 例患者（9.1%）的治疗期间 ADA 检测结果为阳性，其中 24 例患者被认为有一过性 ADA 应答，1 例被认为有不确定的 ADA 应答。在这 25 例 ADA 阳性患者中，15 例（5.5%）存在中和抗体。IMROZ 研究中，在 ADA 阳性患者中观察到了暴露量降低的趋势，这被认为不具有临床意义，因为在本品 ADA 阳性的患者（包括具有中和抗体的患者）中，未观察到 ADA 对本品的安全性或疗效产生有意义的影响。由于 ADA 阳性患者的亚组较小，无法得出关于安全性的结论。

在中国 I 期 TED15085 研究的 20 例免疫原性可评价患者中，没有患者在本品治疗期间出现抗艾沙妥昔单抗 ADA 应答。

上市后

不适用。

对本品活性物质或[成份]中所列的任何辅料有过敏反应的患者禁用本品。

艾沙妥昔单抗是一种 IgG1 型单克隆抗体，可与造血细胞和肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤细胞）表面表达的 CD38 结合。艾沙妥昔单抗可诱导肿瘤细胞凋亡并激活免疫效应机制，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。艾沙妥昔单抗抑制 CD38 的 ADP-核糖基环化酶活性。在无 CD38 阳性靶肿瘤细胞的情况下，艾沙妥昔单抗可激活自然杀伤（NK）细胞，并抑制 CD38 阳性调节性 T 细胞。体外试验中，与本品相比，本品联合泊马度胺可增强 ADCC 活性并可直接杀伤肿瘤细胞；在人多发性骨髓瘤异种移植模型中，与单用本品或泊马度胺相比，两药联用可增强抗肿瘤活性。

参见【药理毒理】项下相关内容。

在接受本品与泊马度胺和地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中，在外周血中观察到总 NK 细胞（包括炎症 CD16^＋lowCD56^＋bright和细胞毒性 CD16^＋brightCD56^＋dimNK 细胞）和 CD19^＋B 细胞的绝对计数减少。

剂量高达批准推荐剂量 2 倍的本品不会引起任何临床意义的 QT 间期延长。

观察到本品暴露与总体缓解率和无进展生存期之间的相关性。

未观察到本品暴露增加与不良反应之间的明显相关性。

遗传药理学

尚未进行遗传药理学研究。

按照推荐剂量和方案将本品与泊马度胺和地塞米松联合给药后，本品的稳态平均（CV%）预测的最大血浆浓度（C_max）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）分别为 351µg/mL（36.0%）和 72600µg∙h/mL（51.7%）。

按照推荐剂量和方案将本品与卡非佐米和地塞米松联合给药后，本品的稳态平均（CV%）预测 C_max和 AUC 分别为 655µg/mL（30.8%）和 159000µg∙h/mL（37.1%）。

按照推荐剂量和方案将本品与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合给药后，第 21 周给药后本品的平均（CV%）预测 C_max和 AUC 分别为 496µg/mL（25.6%）和 120000µg∙h/mL（28.9%）。预测稳态 AUC 与第 21 周给药后 AUC 之间蓄积比的几何均值（CV%）为 1.4（35.8%）。

本品达到稳态的中位时间为 18 周，蓄积为 3.1 倍。

在 1 mg/kg 至 20 mg/kg（批准推荐剂量的 0.1 至 2 倍）的剂量范围每 2 周给药一次时，本品 AUC 以大于剂量比例的方式增加。在 5 mg/kg 至 20 mg/kg（批准推荐剂量的 0.5 至 2 倍）的剂量范围每周给药一次持续 4 周随后每 2 周给药一次时，本品 AUC 随剂量成比例增加。

本品的平均预测总分布容积（CV%）为 8.13L（26.2%）。

本品预期通过分解代谢途径代谢为小肽。

本品总清除率随剂量增加和多次给药而降低。稳态时，预计最后一次给药后本品从血浆中几乎消除（ ≥ 99%）发生在大约 2 个月内。本品作为单药或联合治疗时的清除率相似。

年龄

476 例 36-85 岁患者的群体药代动力学分析显示，<75 岁患者（n = 406）与 ≥ 75 岁患者（n = 70）的本品暴露量相当。

性别

207 例女性（43.5%）和 269 例男性（56.5%）患者的群体药代动力学分析显示，性别对本品药代动力学并无具有临床意义的影响。

人种

377 例高加索人（79%）、25 例亚洲人（5%）、18 例黑人（4%）和 33 例其他人种（7%）患者的群体药代动力学分析显示，人种对本品药代动力学并无具有临床意义的影响。

体重

基于使用 476 例患者数据进行的群体药代动力学分析，本品清除率随体重增加而增加，支持基于体重的给药方案。

肝功能损害

本品尚未在肝功能损害患者中开展正式的研究。在进行群体药代动力学分析的 476 例患者中，65 例患者表现为轻度肝功能损害[总胆红素>1-1.5 倍正常值上限（ULN）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN]，1 例患者存在中度肝功能损害（总胆红素>1.5-3 倍 ULN 和任何 AST）。轻度肝功能损害对本品的药代动力学并无临床意义的影响。尚不清楚中度（总胆红素>1.5-3 倍 ULN 和任何 AST）和重度（总胆红素>3 倍 ULN 和任何 AST）肝功能损害对本品药代动力学的影响。然而，由于艾沙妥昔单抗是一种单克隆抗体，预期不会通过肝酶介导的代谢进行清除，因此，预期肝功能变化不会影响艾沙妥昔单抗的消除（参见[用法用量]）。

肾功能损害

本品尚未在肾功能损害患者中开展正式的研究。476 例患者的群体药代动力学分析包括 192 例轻度肾功能损害患者（60 mL/min/1.73m² ≤ 估计的肾小球滤过率（e-GFR）<90 mL/min/1.73m²），163 例中度肾功能损害患者（30 mL/min/1.73m² ≤ e-GFR<60 mL/min/1.73m²）和 12 例重度肾功能损害患者（e-GFR<30 mL/min/1.73m²）。分析表明，与正常肾功能相比，轻度至重度肾功能损害对本品药代动力学并无临床意义的影响。

对 22 例终末期肾病（ESRD）患者，包括接受透析的患者（eGFR<15 mL/min/1.73m²）进行的药代动力学分析显示，与肾功能正常、轻度或中度患者相比，ESRD 对本品药代动力学没有产生临床意义的影响。对轻度、中度、重度或终末期肾功能损害患者无需调整本品的剂量。

中国患者首次静脉输注 20 mg/kg 本品后，平均艾沙妥昔单抗 C_max和 AUC_{1 周}分别为 402 μg/mL 和 37000 μg·h/mL，变异性为低至中度（CV% 分别为 28% 和 33%）。

在 ICARIA-MM（EFC14335）中评价了本品与泊马度胺和地塞米松联用的疗效和安全性，该研究是在复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者中开展的一项多中心、多国、随机、开放标签、两组、III 期研究。患者既往已接受过至少 2 种治疗（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂），并在既往治疗结束时或结束后 60 天内发生疾病进展。排除患有原发性难治性疾病的患者。

共 307 例患者按 1：1 比例随机分配，接受本品与泊马度胺和地塞米松联合用药（Isa-Pd，154 例患者）或泊马度胺和地塞米松联合用药（Pd，153 例患者）。两组均以 28 天为周期进行治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在第 1 个周期中，每周一次静脉输注本品 10 mg/kg，此后每两周一次。在每个 28 天周期的第 1 天至第 21 天，每日一次口服泊马度胺 4 mg。在每个 28 天周期的第 1 天、第 8 天、第 15 天和第 22 天给予 40 mg 地塞米松（口服/静脉给药）（ ≥ 75 岁的患者为 20 mg）。

总体而言，两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似，存在一些轻微的失衡。患者中位年龄为 67 岁（范围：36-86 岁），19.9% 患者 ≥ 75 岁。Isa-Pd 组 35.7% 患者和 Pd 组 45.1% 患者的 ECOGPS 为 0，Isa-Pd 组 53.9% 患者和 Pd 组 44.4% 患者的 ECOGPS 为 1，Isa-Pd 组 10.4% 患者和 Pd 组 10.5% 患者的 ECOGPS 为 2，进入研究时 Isa-Pd 组和 Pd 组分别有 10.4% 和 10.5% 的患者具有 COPD 或哮喘病史，Isa-Pd 组和 Pd 组分别有 38.6% 和 33.3% 的肾功能损害（肌酐清除率<60 mL/min/1.73m²）患者。进入研究时国际分期系统（ISS）I 期为 37.5% 患者（IsaPd 组 41.6%，Pd 组 33.3%），II 期为 35.5% 患者（Isa-Pd 组 34.4%，Pd 组 36.6%），III 期为 25.1% 患者（Isa-Pd 组 22.1%，Pd 组 28.1%）。总体而言，进入研究时 19.5% 的患者（Isa-Pd 组 15.6%，Pd 组 23.5%）有高风险染色体异常；del（17p）、t（4；14）和 t（14；16）分别存在于 12.1%（Isa-Pd 组 9.1%，Pd 组 15.0%）、8.5%（Isa-Pd 组 7.8%，Pd 组 9.2%）和 1.6%（Isa-Pd 组 0.6%，Pd 组 2.6%）的患者中。

既往治疗线数的中位数为 3（范围：2-11）。所有患者既往均接受过蛋白酶体抑制剂治疗，所有患者既往均接受过来那度胺治疗，56.4% 的患者既往接受过干细胞移植。大多数患者（92.5%）为来那度胺耐药的患者，75.9% 为蛋白酶体抑制剂耐药的患者，72.6% 为免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂双耐药的患者，59% 为在末线治疗时对来那度胺耐药的患者。

Isa-Pd 组的中位治疗时间为 41.0 周，而 Pd 组为 24.0 周。

ICARIA-MM 的主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。PFS 的改善代表接受 Isa-Pd 治疗的患者疾病进展或死亡的风险降低了 40.4%。

疗效结果见表 8，PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1 和图 2：

在伴有高危细胞遗传学（中心实验室评估）的患者中，Isa-Pd 组和 Pd 组的中位 PFS 分别为 7.49（95%CI：2.628-NC）和 3.745（95%CI：2.793-7.885）（HR = 0.655；95%CI：0.334-1.283）。在 Isa-Pd 组的下述患者中也观察到 PFS 改善： ≥ 75 岁的患者（HR = 0.479；95%CI：0.242-0.946）、进入研究时 ISS 分期为 III 期的患者（HR = 0.635；95%CI：0.363-1.110）、基线肌酐清除率<60 mL/min/1.73m²的患者（HR = 0.502；95%CI：0.297-0.847）、既往治疗线数>3 线的患者（HR = 0.590；95%CI：0.356-0.977）以及既往来那度胺治疗耐药的患者（HR = 0.593；95%CI：0.431-0.816）或既往蛋白酶体抑制剂治疗耐药的患者（HR = 0.578；95%CI：0.405-0.824）和进入研究前进行最后一种治疗时来那度胺耐药的患者（HR = 0.601；95%CI：0.436-0.828）。

现有数据不足以得出 Isa-Pd 在既往接受过达雷妥尤单抗治疗的患者中有疗效的结论（Isa-Pd 组 1 例患者，Pd 组 0 例患者）。

Isa-Pd 组缓解者至首次缓解的中位时间为 35 天，而 Pd 组为 58 天。中位随访时间为 52.44 个月时，基于总生存期数据的描述性分析，Isa-Pd 组的最终中位总生存期为 24.57 个月，Pd 组为 17.71 个月（HR = 0.776；95%CI：0.594-1.105）。

在 ICARIA-MM（EFC14335）研究中，使用基于体重的体积进行本品输注。在研究 TCD14079B 部分中评价了[用法用量]中描述的固定体积输注方法，药代动力学模拟证实了使用基于患者体重的体积与固定体积 250 mL 注射后的药代动力学之间的差异极小（参见[临床药理]）。在研究 TCD14079B 部分中，与 ICARIA-MM 相比，未发现新的安全性信号或疗效和安全性差异。

在 IMROZ（EFC12522）试验研究中评价了本品与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药的疗效，该研究是在不适合干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中进行的一项多中心、国际、随机、开放标签、两组、III 期研究。如果患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态为 0 或 1，血小板 ≥ 70000 个细胞/mm³，中性粒细胞绝对值 ≥ 1 × 10⁹/L，肌酐清除率 ≥ 30 ml/min/1.73m²（MDRD 公式），AST ≤ 3 × ULN，ALT ≤ 3 × ULN，则符合入选条件。

共 446 例患者按 3：2 比例随机分配，接受本品与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药（Isa-VRd，265 例患者）或硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药（VRd，181 例患者）。在诱导期，两组均接受 4 个周期的治疗，每个周期 42 天。完成第 4 周期后，患者从第 5 个周期开始进入连续治疗期，28 天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在连续治疗期，Isa-VRd 组患者接受了本品与来那度胺和地塞米松的联合治疗（Isa-Rd），VRd 组患者接受了来那度胺和地塞米松的联合治疗（Rd）。在诱导期（第 14 个周期，42 天为一个周期），在第 1 周期的第 1、8、15、22 和 29 天以及第 24 周期的第 1、15 和 29 天静脉输注本品 10 mg/kg。在每个周期的第 1、4、8、11、22、25、29 和 32 天皮下给予 1.3 mg/m²硼替佐米。在每个周期的第 114 天和第 2235 天口服 25 mg/天来那度胺。在每个周期的第 1、2、4、5、8、9、11、12、15、22、23、25、26、29、30、32 和 33 天给予 20 mg/天地塞米松（在本品输注当天静脉给药，其他日期口服给药）。在连续治疗期（从第 5 个周期开始，28 天为一个周期），在第 517 周期的第 1 天和第 15 天以及第 18 周期的第 1 天 IV 输注本品 10 mg/kg。在每个周期的第 1 天至第 21 天口服 25 mg/天来那度胺。在每个周期的第 1、8、15 和 22 天给予 20 mg/天地塞米松（在本品输注当天静脉给药，其他日期口服给药）。

患者的中位年龄为 72 岁（范围：5580 岁），其中 28% 患者 ≥ 75 岁，72% 患者为白人，11% 患者为亚洲人，0.9% 患者为黑人或非裔美国人。肾功能损害（eGFR<60 mL/min/1.73m²）的患者比例为 29%。进入研究时修订的国际分期系统（R-ISS）I 期为 23% 患者，II 期为 64% 患者，III 期为 10% 患者。总体而言，进入研究时 17% 的患者有高风险染色体异常；del（17p）、t（4；14）和 t（14；16）分别存在于 5%、9% 和 2% 的患者中。此外，37% 的患者出现 1q21 + 。

基于无进展生存期（PFS）确定了本品的疗效。独立缓解委员会使用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，根据 M 蛋白中心实验室数据和中心放射影像学检查，对 PFS 结果进行了评估。PFS 的改善代表接受 Isa-VRd 治疗的患者疾病进展或死亡的风险降低了 40%。

疗效结果见表 9，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 3。

任一治疗组均未达到中位总生存期，中位随访时间为 60 个月时，基于总生存期数据的描述性分析，中位随访时间为 60 个月时，Isa-VRd 组 26% 患者死亡，VRd 组 32.6% 患者死亡（HR = 0.78；95%CI：0.55-1.1）。

IMROZ 中的中国人群数据

在 IMROZ 研究中，共有 50 名中国患者被随机分组并接受治疗（12 名在全球人群中，38 名在全球人群登记完成后入组的扩展部分），31 名患者在 Isa-VRd 组，19 名患者在 VRd 组。

在中国患者人群中，两个治疗组之间的基线人口统计学特征和疾病特征基本平衡，与全球患者人群几乎相当。中位年龄为 67.0 岁（范围：51-79 岁），8.0% 的患者 ≥ 75 岁。中国患者人群的中位随访时间为 53.06 个月，Isa-VRd 组 6 例患者（19.4%）和 VRd 组 8 例患者（42.1%）发生 PFS 事件。接受 Isa-VRd 治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低 68.3%（Isa-VRd 组未达到中位 PFS，VRd 组为 37.52 个月），HR 为 0.317（95%CI：0.108 至 0.928）。与 IMROZ 研究中全球患者人群的结果相比，PFS 存在一致的获益趋势。在 Isa-VRd 组中观察到关键次要终点 OS 和 CR 患者的 MRD 阴性率均存在有利趋势。

总体而言，与在全球人群中观察到的结果一致，中国人群中的 Isa-VRd 安全性特征可控，这与本品、硼替佐米、来那度胺和地塞米松的已知安全性特征一致。

艾沙妥昔单抗尚未开展遗传毒性和致癌性试验。

艾沙妥昔单抗尚未开展生育力试验。

经过基因修饰清除所有 CD38 表达的小鼠（CD38 基因敲除小鼠）可见骨密度降低，出生后 5 个月可恢复。来自 CD38 基因敲除动物模型的研究数据还显示，CD38 可参与调节体液免疫应答（小鼠）、胎仔-母体免疫耐受（小鼠）以及早期胚胎发育（青蛙）。