美信罗（甲氧聚二醇重组人促红素注射液）

50 μg/0.3 mL/支：每支预充式注射器内含 50 μg 甲氧聚二醇重组人促红素，装量为 0.3 mL；

75 μg/0.3 mL/支：每支预充式注射器内含 75 μg 甲氧聚二醇重组人促红素，装量为 0.3 mL；

100 μg/0.3 mL/支：每支预充式注射器内含 100 μg 甲氧聚二醇重组人促红素，装量为 0.3 mL；

120 μg/0.3 mL/支：每支预充式注射器内含 120 μg 甲氧聚二醇重组人促红素，装量为 0.3 mL；

150 μg/0.3 mL/支：每支预充式注射器内含 150 μg 甲氧聚二醇重组人促红素，装量为 0.3 mL。

由于无 18 岁以下患者使用本品治疗的安全性和有效性数据，因此不推荐此类患者使用本品。

本品安全性数据库来自于 3042 例慢性肾脏病患者参加的对照性临床试验，其中 1939 例使用了本品，1103 例患者使用了其它红细胞生成刺激剂类药品治疗。

根据 1939 例患者的试验结果，约 6％使用本品治疗的患者出现药物不良反应，最常见的不良反应是高血压。

以下术语用于描述对照性临床试验中由本品治疗引起的不良反应的发生频率：常见（ ≥ 1/100 和<1/10）、不常见（ ≥ 1/1000 和<1/100）和罕见（ ≥ 1/10000 和<1/1000）。

与本品治疗相关的其它所有不良反应事件的发生频率均属罕见，且多数为轻度至中度。这些不良事件与慢性肾脏病患者已知的合并症一致。

临床研究发现，患者在使用本品治疗期间血小板计数轻度减少、但仍保持在正常范围以内。

研究还发现，7.5％使用本品治疗和 4.4％使用其它红细胞生成刺激剂类药品治疗的患者出现过血小板计数低于 100 × 10⁹/L。

上市后有抗促红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（AEAB-PRCA）的报道（见【注意事项】）。

上市后有 Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症的报道。

与其他促红细胞生成素一样，上市后有血栓症包括肺栓塞的病例报道。

以下患者禁用本品：

甲氧聚二醇重组人促红素是一种化学合成的促红细胞生成素受体激活剂，通过与骨髓干细胞_上的促红细胞生成素受体作用而刺激红细胞生成。肾脏缺氧会产生促红细胞生成素并释放至血液中。促红细胞生成素是红细胞的主要生长因子，缺氧条件下，促红细胞生成素与红系祖细胞之间发生相互作用，从而增加红细胞的生成。

甲氧聚二醇-依泊汀β与促红细胞生成素的不同之处在于，前者通过 N 末端氨基或赖氨酸的ε-氨基（以 Lys52 和 Lys45 为主）与甲氧基聚乙二醇丁酸结合。这导致带有 PEG 基团（分子量约 30000 道尔顿）的甲氧聚二醇-依泊汀β的分子量约 60000 道尔顿。

与促红细胞生成素相比，本品在受体水平表现出不同的活性，其特征为与受体的结合较慢且解离较快，体外比活度降低，体内活性增加，以及半衰期延长。这些不同的药理学特性是相关的，以便在患者中实现本品每月一次给药方案。

由于本品具有较长的清除半衰期，其药代动力学和药理学性质允许患者每月用药 1 次。通过静脉注射本品的清除半衰期比重组人促红细胞生成素长 15-20 倍。

在健康志愿者、接受透析与未接受透析治疗的慢性肾性贫血患者中，进行了本品的药代动力学研究。

在慢性肾脏病患者中，本品的清除率和分布容积与剂量之间无依赖关系。

在慢性肾脏病患者中，对首次给药、第 9 周、第 19 周或第 21 周给药后本品药代动力学进行了研究。结果表明多次给药不会影响本品的清除率、分布容积和生物利用度。在慢性肾脏病患者中每 4 周给药 1 次的研究中，蓄积比为 1.03，因而证明多次给药不会产生具有临床意义的甲氧聚二醇重组人促红素蓄积现象；在每 2 周给药 1 次的研究中，蓄积比为 1.12。

在 41 例慢性肾脏病患者中进行血液透析治疗前和治疗后的甲氧聚二醇重组人促红素血清浓度比较研究，结果显示血液透析治疗对本品药代动力学无影响作用。

对 126 例慢性肾脏病患者进行的分析显示，接受透析治疗患者和未接受透析治疗患者间的药代动力学无差异。

在 42 名健康志愿者中进行的研究结果显示，皮下注射的部位（腹部、上臂或大腿）对本品的药代动力学、药效学或局部耐受性等方面无临床相关的影响。根据这些结果，认为此三处均适合进行本品的皮下注射。

吸收

皮下注射给药后的吸收

皮下注射给药后，透析的慢性肾脏病患者可在给药 72 小时后观测到甲氧聚二醇重组人促红素最大血清浓度（中位值），未接受透析的患者可在给药 95 小时后观测到甲氧聚二醇重组人促红素最大血清浓度（中位值）。

皮下注射给药后，接受透析和未接受透析患者的甲氧聚二醇重组人促红素的绝对生物利用度分别为 62% 和 54%。

分布

400 例慢性肾脏病患者的研究结果显示，甲氧聚二醇重组人促红素分布容积约为 5L。

代谢

无。

清除

慢性肾脏病患者经静脉注射给药后，甲氧聚二醇重组人促红素的 t_1/2为 134 小时[或 5.6 天]，全身总清除率为 0.494 mL/h/kg。皮下注射给药后，接受透析患者的终末清除半衰期（t_1/2）为 139 小时，未接受透析患者的终末清除半衰期（t_1/2）为 142 小时。

特殊人群的药代动力学

肝功能不全

严重肝功能不全患者与健康受试者对比研究结果显示，甲氧聚二醇重组人促红素药代动力学相似（见特殊给药剂量说明）。

其它特殊人群

通过群体分析评价了人口统计学特征对甲氧聚二醇重组人促红素药代动力学的潜在影响，分析结果显示，对年龄、性别或种族差异无需进行起始剂量调整。群体药代动力学分析还显示，接受透析治疗和未接受透析治疗患者之间不存在药代动力学差异。

国内患者的药代动力学

在临床研究 ML20680 中，对 29 例接受本品的患者取样进行了群体药代动力学分析。在对全球与中国人群的群体药代动力学进行比较分析后发现，没有证据表明两者在药代动力学上存在显著差异。

国外研究

本品在慢性肾脏病贫血患者中进行了多项随机对照试验。

在已接受达依泊汀α或依泊汀药品治疗的透析患者中进行了 4 项随机对照研究。为了维持稳定的血红蛋白含量，患者被随机分配到维持原有治疗组或转换成本品治疗组。评估期（第 29-36 周）研究结果显示，接受本品治疗的患者的血红蛋白含量平均值和中位数实际上与基线血红蛋白含量一致。

在一项开放、多中心的对照试验中，随机入组 490 例患者（每个治疗组 245 例），比较本品和达依泊汀α对于慢性肾脏病血液透析患者进行贫血维持治疗的有效性和安全性。每月一次接受本品治疗的患者的反应率显著高于每月一次接受达依泊汀α治疗的患者（p<0.0001）。在每组 245 例患者中，本品治疗组反应率为 64.1%（157 人），达依泊汀α治疗组反应率为 40.4%（99 人）。血红蛋白反应的定义为：患者在评估期的 Hb 平均值>10.5 g/dL，且与其个体基线值相比，评估期 Hb 下降的平均值不超过 1.0 g/dL。

以上临床研究的数据结果表明，本品和对照药物之间的总体安全性相似，其表现符合慢性肾脏病研究人群特点。临床试验中本品治疗引起的药物不良反应见【不良反应】临床试验部分。

国内研究

在已接受促红细胞生成刺激剂类药品治疗的慢性肾脏病透析患者中开展的一项随机对照试验（ML21904），共入组 281 例患者。本品治疗组在疗效评估期血红蛋白相对基线水平变化的校正平均值为 0.257 g/dL，促红细胞生成素β组为 0.123 g/dL，两治疗组的差异为 0.134 g/dL（95%CI-0.111，0.378）；在疗效评估期，本品治疗组和促红细胞生成素β组血红蛋白均值维持在基线血红蛋白值±1 g/dL 内的患者比例相似（分别为 63.7% 和 62.2%），研究结果显示换用本品可以有效地在目标范围内维持血红蛋白水平。

两项在中国开展的随机对照临床研究共入组未接受和已接受促红细胞生成刺激剂类药品治疗的慢性肾性贫血透析患者 546 例，其中试验 ML20680 入组 265 例患者，ML21904 入组 281 例。两项研究中接受了本品治疗的患者为 319 例。综合安全性分析显示：

● 两治疗组不良事件（任何等级）发生率相似，本品治疗组和促红细胞生成素β组分别为 45.1% 和 51.1%；两组最常见的不良事件均为高血压；

● 两治疗组严重不良事件发生率相似，本品治疗组和促红细胞生成素β组分别为 8.5% 和 9.0%；

● 导致退出研究的不良事件，本品治疗组为 1.3%，促红细胞生成素β组为 1.0%；

总体而言，未发现安全性信号，中国患者接受本品静脉或皮下注射观察到的安全性与全球进行的关键性研究结果一致。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠在交配前至交配中皮下注射给予甲氧聚二醇重组人促红素，生殖能力、生育力和精子等未见影响。妊娠大鼠给予甲氧聚二醇重组人促红素，妊娠、胚胎-胎仔发育、分娩或出生后发育未见影响。

致癌性

尚未评价。