注射用硼替佐米（齐普乐）

3.5 mg

在多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤治疗方面。尚未确定本品在儿童患者中的安全性和疗效。

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结

在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量 1.3 mg/m²下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照 III 期试验（M34101-039），治疗 669 例经 1-3 线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的 II 期试验，治疗 202 例至少曾接受过 2 种治疗且近期发现疾病进展的患者（M34100-025）；一项评价硼替佐米剂量-效应的 II 期临床试验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米 1.0 mg/m²或 1.3 mg/m²治疗（M34100-024），这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。

复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结

在一项 III 期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量 1.3 mg/m²下的安全性和有效性。这是一项在 222 名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、对照试验。

虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似，下表重点列出了在两个治疗组中总发生率相差超过 10% 的药物不良反应。

接受皮下给药的患者发生 3 级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低 13%（分别为 57% 对 70%），导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低 5%（22% 对 27%）。有关腹泻（皮下组为 24% 对静注组为 36%）、胃肠和腹部疼痛（皮下组为 6% 对静注组为 19%）、虚弱状态（皮下组为 27% 对静注组为 39%）、上呼吸道感染（皮下组为 14% 对静注组为 26%）以及周围神经病变（不另分类）（皮下组为 38% 对静注组为 53%）的总体发生率，皮下组比静注组低 12%-15%。另外，3 级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低 10%（皮下组为 6% 对静注组为 16%），而且因外周神经病变而停药的比例皮下组比静注组低 8%。

有 6% 的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有 2 名（1%）受试者报告有重度反应。这些重度局部反应包括 1 例瘙痒，1 例发红。这些反应很少导致剂量调整，经过 6 天（中位数）后均消退。

复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗

下表总结了经静脉注射本品再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少 10% 患者报告的硼替佐米药物不良反应（MMY-2036 研究）。

硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

下表总结了接受本品联合地塞米松（MMY-2045 研究）或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比星脂质体（DOXIL-MMY-3001 研究）治疗复发的多发性骨髓瘤，至少 10% 患者报告的药物不良反应。

未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结

下表列出了在一项前瞻性 III 期研究中，未经治疗的 340 例多发性骨髓瘤患者，硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m²）合用 MP 联合疗法[美法仑（9 mg/m²）和泼尼松（60 mg/m²）]的安全性数据。

医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加 III 期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与 MP 治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用 MP 组的患者中更常见（分别为 4% 和 14%）。在硼替佐米合用 MP 治疗组中，26% 的患者接受了抗病毒预防，在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为 17%，而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为 3%。

在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m²）后，可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在 MMY-3003 研究中，410 名接受硼替佐米联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与 411 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在 IFM2005-01 研究中，239 名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与 239 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在 MMY-3010 研究中，130 名接受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与 126 名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患者进行对比。上述三项研究（MMY3003、IFM2005-01 和 MMY3010）若在移植情况下进行，则下表中所列不良反应仅限于诱导期。

此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了 41 例中国患者，其中 20 例被随机分入硼替佐米联合 MP 治疗组，21 例被随机分入 MP 治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。

复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结

在一项 II 期临床研究中（M34103-053）评价了 155 例复发的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米的推荐剂量 1.3 mg/m²的安全性。硼替佐米在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：多发性骨髓瘤患者报告出现的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结

表 14 描述了意向前瞻性随机研究的安全性数据，该研究中 240 例未经治疗的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m²）与利妥昔单抗（375 mg/m²）、环磷酰胺（750 mg/m²）、多柔比星（50 mg/m²）和泼尼松（100 mg/m²）（VcR-CAP）联合治疗。

两组中 ≥ 3 级出血事件的发生率相似（VcR-CAP 组 4 例，R-CHOP 组 3 例）。VcR-CAP 组的所有 ≥ 3 级出血事件均消退且无后遗症。

VcR-CAP 组中有 31% 患者报告了感染，R-CHOP 组中 23% 患者报告了感染。两组均报告了呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎（VcR-CAP 组为 8%，R-CHOP 组为 5%）。

VcR-CAP 组和 R-CHOP 组带状疱疹再激活的发病率分别为 4.6% 和 0.8%。研究方案修订版中规定必须使用预防性抗病毒治疗。

上市后经验

以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表 15。

以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，且<1/10）；少见（ ≥ 1/1000，且<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，且<1/1000）；极罕见（<1/10000，包括个别病例）。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

硼替佐米是哺乳动物细胞中 26 S 蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26 S 蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素-蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多级信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对 26 S 蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。

体外试验、离体试验及动物模型数据表明，硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。

每周两次给予 1 mg/m² 和 1.3 mg/m²剂量的硼替佐米后（每剂量水平 n = 12），对于全血中 20 S 蛋白酶体活性的最大抑制（相对于基线）出现在给药后 5 分钟。1 mg/m²和 1.3 mg/m²剂量对 20 S 蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1 mg/m²和 1.3 mg/m²给药剂量的最大抑制范围分别是 70% 到 84% 和 73% 到 83%。

对 11 例多发性骨髓瘤患者静脉给予硼替佐米 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²后，首剂量（第 1 天）的最大血药浓度均值分别是 57 和 112 ng/mL。在随后的给药过程中，硼替佐米的最大血药浓度均值的范围是 67 至 106 ng/mL（1.0 mg/m²剂量组）和 89 至 120 ng/mL（1.3 mg/m²剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是 40-193 小时。与随后剂量相比，硼替佐米首次给药后的清除更快。首次给药 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²后的总体清除均值分别为 102 和 112L/h，而 1.0 mg/m²和 1.3 mg/m²组随后剂量的总体清除率均值在 15-32L/h 之间。

在 III 期试验的 PK/PD 研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次 1.3 mg/m²剂量的静脉给药或皮下给药（静注组 n = 14，皮下给药组 n = 17）后，两组多次给药后的全身暴露总量（AUC_last）相等。皮下给药后的最大血药浓度（20.4 ng/mL）低于静注（223 ng/mL）给药。AUC_last几何均值之比为 0.99，90% 置信区间为 80.18%-122.80%。

分布

多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药 1.0 mg/m²或 1.3 mg/m²硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是 489-1884L/m²，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为 100-1000 ng/mL 时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为 83%。

代谢

利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素 P450 同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素 P450 酶系的 3A4、2C19 和 1A2 酶氧化代谢，少量经 2D6 和 2C9 代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成 2 个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制 26 S 蛋白酶体的活性。8 名患者给药后 10 分钟和 30 分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原型药物低。

消除

尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。

年龄、性别和人种

104 名儿童患者（2-16 岁）每周 2 次静脉推注 1.3 mg/m²硼替佐米后数据也用于分析硼替佐米药代动力学特征。群体药代动力学分析显示，硼替佐米清除率随着体表面积增加而增加。清除率几何平均值（%CV）为 7.79（25%）L/hr/m²，稳态分布体积为 834（39%）L/m²，清除半衰期为 100（44%）小时。经过体表面积校正后，其他人口统计数据，如年龄、体重和性别，对硼替佐米清除率不产生具有临床意义的影响。观察到儿童患者经体表面校正后的硼替佐米清除率与成人相似。

尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响。

肝功能损伤的患者

评价了 60 例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响，试验中硼替佐米剂量范围从 0.5 到 1.3 mg/m²。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的 AUC。但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的 AUC 均值会增加约 60%。建议中度或重度肝功能损伤的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。

肾功能损伤的患者

在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率（CrCL）分组：正常（CrCL ≥ 60 mL/分钟/1.73m²，n = 12），轻度（CrCL = 40-59 mL/分钟/1.73m²，n = 10），中度（CrCL = 20-39 mL/分钟/1.73m²，n = 9）和重度（CrCL<20 mL/分钟/1.73m²，n = 3）。本研究包括需透析且在透析结束后再给予硼替佐米的患者 8 例。硼替佐米静脉给药的剂量为 0.7-1.3 mg/m²，每周 2 次。硼替佐米的暴露量（剂量归一化的 AUC 和最大血药浓度）在以上各组中相当。

采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即 2 周内每周 2 次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。

心血管毒性：

猴给予约 2 倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后 12 到 14 小时死亡。大于等于 1.2 mg/m²的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。

遗传毒性：

中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames 试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。

生殖毒性：

尚未对生育影响进行研究，但在一般毒理学试验中对生殖组织进行了评价。6 个月的大鼠毒理试验显示，剂量 ≥ 0.3 mg/m²（临床推荐剂量的 1/4）时硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为 1.2 mg/m²时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。

致癌性：

尚未进行硼替佐米的致癌性研究。

化学名称：[(1R)-3-甲基-1-[[(2 S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸。

化学结构式：

分子式：C₁₉H₂₅BN₄O₄

分子量：384.24