戈芮宁（注射用维拉苷酶β）

本品规格为 400U/瓶。用 4.1 mL 注射用水复溶后，每瓶可抽取体积 4.0 mL，其中含 400U 维拉苷酶β。

尚未在 12 岁以下戈谢病儿童患者中确认本品的安全性和有效性。

以下安全性数据来源于本品在 12 岁及以上青少年及成人戈谢病患者中开展的一项 I/II 期临床试验（研究编号：CAN103-GD-201），共有 35 例患者接受维拉苷酶β（15 至 60U/kg，每两周一次）治疗：患者年龄介于 12 岁至 61 岁之间，12 岁以上的青少年患者（12 至 17 岁）7 例，成人患者 28 例（包括 3 例 ≥ 60 岁的老年患者）；男性患者 20 例，女性患者 15 例；I 型戈谢病患者 30 例，III 型戈谢病患者 5 例。从受试者用药时长统计（截止最后一例受试者完成 15 个月治疗）：4 例（11.4%，4/35）受试者治疗时长超过 2 年；25 例（71.4%，25/35）受试者治疗时长为 1-2 年；6 例受试者（17.1%，6/35）治疗时长小于 1 年。

临床试验中没有观察到严重不良反应。超敏反应（包括输液相关反应）是最常见的不良反应。

表 1 列出了临床试验中 I 型和 III 型戈谢病患者报告的所有不良反应，均为常见不良反应（ ≥ 1/100，<1/10）。根据 MedDRA 系统器官分类和频率进行描述。在每个频率分组中，不良反应按发生率递减的顺序排列。

本品临床试验中，5 例（14.3%）患者发生了超敏反应，包括皮疹、胸部不适、背痛、关节痛、肢体疼痛。严重程度 1-2 级，多在滴注过程中发生，其中 1 例导致撤药。

本品临床试验中，2 例（5.7%）患者发生输液相关反应（例如发热、出汗），严重程度为轻度，在滴注后数分钟或数十分钟时发生，减慢滴速或暂停给药，十多分钟后自行缓解，恢复给药直至输液完毕，后续治疗未再发生同类事件。

在涵盖 12 至 17 岁青少年的临床试验中，本品的安全性特征与在成年患者中观察到的类似。

临床试验中未能招募到 ≥ 65 岁的老年戈谢病患者。

对本品活性成分或任一辅料有严重过敏反应者禁用。

戈谢病是一种常染色体隐性遗传病，由葡糖脑苷脂酶（GBA）基因突变引起，导致葡糖脑苷脂酶活性缺乏。葡糖脑苷脂酶可以催化葡糖神经酰胺（GL-1）转化为葡萄糖和神经酰胺，以及葡糖鞘氨醇（lyso-GL-1）分解为葡萄糖和鞘氨醇。葡糖脑苷脂酶缺乏导致巨噬细胞溶酶体内 GL-1 和 lyso-GL-1 的累积，从而产生活化的泡沫细胞或戈谢细胞。这种溶酶体贮积症临床特征是戈谢细胞浸润脾、肝、骨髓或其他器官。骨髓和脾中的戈谢细胞累积导致明显的脾大、贫血和血小板减少。维拉苷酶β代替缺乏的酶催化 GL-1 和 lyso-GL-1 的分解。

在静脉滴注结束后，维拉苷酶β血浆浓度以单相迅速下降，在 15、30 和 60U/kg 的剂量下平均 t_1/2为 10.8–13.9 min。在 15 至 60U/kg 的剂量范围内，线性消除的一室模型能较好描述本品表现出的药代动力学特征，暴露量 C_max和 AUC 的增加与剂量大致成比例。

本品在 35 例初治戈谢病（定义为参与研究前至少 3 个月未接受过 ERT 治疗）患者中开展了一项 I/II 期临床试验（研究编号：CAN103-GD-201），包括四个部分：

A 部分是开放标签的剂量递增研究，入组 4 例成人初治 I 型戈谢病患者，每例患者依次接受本品 15U/kg（第一剂）、30U/kg（第二剂）、60U/kg（第三剂）静脉输液治疗，不同剂量间隔至少 2 周。完成剂量递增后，经研究者评估受试者继续用药仍可耐受且预期有潜在获益，将继续接受本品 60U/kg 每 2 周一次静脉输液治疗，共治疗 9 个月。

B 部分是随机、双盲、两剂量（30U/kg 和 60U/kg）平行对照研究，分别入组 23 例 I 型和 4 例 III 型戈谢病患者，其中 7 例为青少年患者，按照 2：1 比例随机接受本品 60U/kg 和 30U/kg，每 2 周一次静脉输液治疗 9 个月。

C 部分是安全性队列，开放性设计，分别入组 3 例 I 型和 1 例 III 型成年戈谢病患者，接受本品 60U/kg 每 2 周一次静脉输液治疗 9 个月。

D 部分是扩展期研究，开放性设计，以上 A、B 和 C 三部分完成 9 个月治疗的 32 例患者，转入扩展期，继续接受本品 60U/kg 每 2 周一次静脉输液治疗，目前扩展期研究已完成 6 个月治疗，累积接受 15 个月治疗。

本品有效性结果主要基于 B 部分核心研究。27 例初治戈谢病患者按照 2：1 比例随机接受本品 60U/kg 和 30U/kg，每 2 周一次静脉输液治疗。结果表明，本品 60U/kg 治疗 9 个月后显著改善了戈谢病患者的临床有效性指标：脾脏体积减少 35.3%（从基线时正常体积的 27.9 倍缩小至 18.4 倍）；血红蛋白浓度升高 2.3 g/dL（从基线时 11.0 g/dL 增加至 13.2 g/dL）；肝体积减少 18.5%（从基线时正常体积的 1.5 倍缩小至 1.2 倍）；血小板计数增加 18.5 × 10⁹/L（从基线时 40.7 × 10⁹/L 增加至 60.3 × 10⁹/L）。与接受本品 30U/kg 治疗的受试者相比，接受本品 60U/kg 的受试者在 9 个月后的四个有效性终点（见表 2）均显示出更大的改善。亚组分析显示，青少年（12 至 17 岁）和成年患者之间的标准化脾脏体积的改善情况相似。本品治疗 9 个月后临床有效性指标结果见下表。

D 部分有 32 例受试者接受扩展期治疗。27 例受试者在接受本品 60U/kg 治疗 6 个月后，与 D 部分入组基线比较（见表 3）：脾脏体积继续减少 20.0%（从正常体积的 20.2 倍缩小至 16.2 倍）；肝体积减少 6.0%（从正常体积的 1.24 倍缩小至 1.19 倍）；血红蛋白浓度维持在 12.1 g/dL（基线 12.5 g/dL）；血小板计数升高至 70.7 × 10⁹/L（基线 62.2 × 10⁹/L）。

本品连续治疗至少 15 个月后，在达到治疗目标（即达到脾肿大、肝肿大、贫血和血小板减少治疗目标中的至少 2 项）的情况下，本品剂量可从 60U/kg 逐步减量至 30U/kg。32 例受试者中，有 11 例受试者减量至 45U/kg，3 例受试者又继续减量至 30U/kg 维持治疗。减量维持治疗期间，受试者临床有效性指标（脾脏体积、肝脏体积、血红蛋白浓度和血小板计数）仍可维持在稳定水平，提示减量后可维持治疗的有效性。

维拉苷酶β未开展遗传毒性研究。

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自交配前 4 周开始，雌性大鼠自交配前 2 周开始至妊娠第 7 天（GD7），每周 2 次静脉注射维拉苷酶β3.4、17 mg/kg/次（以体表面积计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kgQ2W 的 1.66、8.3 倍；以大鼠 26 周重复给药毒性试验 3.4、17 mg/kgQ2W 剂量下的 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 38、471 倍），未见对雄性或雌性生育力的影响。大鼠每 2 周 1 次连续 26 周静脉注射维拉苷酶β0.85、3.4 或 17 mg/kg，17 mg/kg（以 AUC 计，约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 471 倍）可延长雌性大鼠的动情周期，且阴道粘液化增多。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（GD6-17 天）每周 2 次静脉注射维拉苷酶β3.4、17 mg/kg/次（以 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 16.8、188 倍），未见对母体和胚胎-胎仔发育的影响。妊娠兔于器官发生期（GD6-19 天）每周 2 次静脉注射维拉苷酶β3.4、17 mg/kg/次（以 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 35、493 倍），个别动物可见外观畸形（双侧眼打开、眼凸处大、上颌小、单鼻、双侧耳廓缺失、双侧眼凸处缺失、口畸形、无头有口畸形等）、内脏畸形（肺叶中间缺失）及骨骼畸形（肋骨分叉、胸骨节融合、尾椎体融合等）。

围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳第 19 天（GD6-LD19）每周 2 次静脉注射维拉苷酶β3.4、17 mg/kg/次（以 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 18、268 倍），未见对母体和子代发育的影响。

维拉苷酶β未开展致癌性研究。