阿利沙坦酯氨氯地平片（复立坦）

每片含阿利沙坦酯 240 mg 与苯磺酸氨氯地平（按氨氯地平计）5 mg。

尚无儿童和青少年（18 岁以下）的有效性和安全性相关研究数据。

阿利沙坦酯氨氯地平临床研究观察到的不良反应

本复方制剂在国内开展有一项 III 期临床研究：评价阿利沙坦酯氨氯地平片在单药治疗不能有效控制血压的原发性高血压患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照的 III 期临床研究。

临床试验总体安全性结果表明，本品不良反应一般为轻度且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。

研究分为两个部分，第一部分是氨氯地平单药治疗后血压仍控制不佳的受试者，随机分为复方制剂组和氨氯地平组；第二部分是阿利沙坦酯单药治疗后血压仍控制不佳的受试者，随机分配至复方制剂组和阿利沙坦酯组。

双盲治疗期

共收集到 245 例受试者服用复方制剂的不良反应信息。

第一部分：复方制剂组的不良反应发生率为 4.1%（6/147），无 3 级及以上的不良反应，无严重不良反应。重要不良反应为低血压（0.7%）。与氨氯地平单药相比，发生率未见明显差异。复方制剂组与氨氯地平单药组的不良反应见下表。

第二部分：复方制剂组的不良反应发生率为 1.0%（1/98）。发生 1 例（1.0%）3 级及以上不良反应，无严重不良反应。重要不良反应为高脂血症（1.0%）。与阿利沙坦酯单药相比，发生率未见明显差异。复方制剂组与阿利沙坦酯单药组的不良反应见下表。

延长开放治疗期

延长开放治疗期两部分受试者共计 458 例均给予阿利沙坦酯氨氯地平片。不良反应发生率为 12.4%（57/458），99.6% 的不良反应均为轻度或中度。

不良反应详情如下表所示：

实验室检查

在本研究中，受试者服用阿利沙坦酯氨氯地平片后，未观察到有临床意义的实验室检查结果。

氨氯地平

对超过 11000 名患者进行了苯磺酸氨氯地平片的安全性评价。下表列出了在临床试验及上市后研究的条件下观察到的不良反应。

氨氯地平上市后经验：罕有男子乳腺发育的报告，其因果关系不确定。黄疸和肝酶升高（大多数与胆汁淤积或肝炎一致），某些较严重的病例需要住院，被报告与氨氯地平用药有关。

阿利沙坦酯

阿利沙坦酯的不良反应一般轻微且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。

临床随机双盲安慰剂对照试验（本品组 137 例，安慰剂组 138 例）发现，应用阿利沙坦酯总的不良反应发生率与安慰剂类似，分别为 8.8% 和 10.1%。无论是否与药物肯定有关，发生率 ≥ 1% 的不良反应有：

除上述不良反应外，在 3 个随机对照临床研究中，690 名患者使用本品后发生的不良事件如下，不能确定这些不良事件是否与本品有因果关系：

全身：发热、乏力

心血管系统：心率加快、心悸

消化系统：恶心、胃部不适、胃痛、腹部不适、腹泻

骨骼肌肉系统：左侧腰痛、双膝关节酸痛、腿痛

神经/精神系统：头昏、头胀

呼吸系统：鼻塞、咳嗽、打喷嚏、流涕、上呼吸道感染、气短、胸痛

皮肤：瘙痒、口唇疱疹

特殊感觉：黑朦、牙痛、眼胀、耳鸣

泌尿生殖系统：尿痛、痛经

实验室检查

临床随机对照试验中，轻中度原发性高血压患者应用本品后，很少在实验室检查结果方面出现有重要意义的变化。

偶见肝功能或肾功能指标升高，ALT 和 AST 轻度升高分别见于 0.87% 和 0.58% 的患者，肌酐轻度升高见于 0.29% 的患者，没有病人因此而停止服药，其临床意义不详。

对本品任何成份有过敏史的患者（阿利沙坦酯和/或氨氯地平）禁用。

妊娠中末期及哺乳期间禁用（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

阿利沙坦酯氨氯地平片是阿利沙坦酯和氨氯地平的复方制剂。

阿利沙坦酯：

阿利沙坦酯是一种非肽类的前体药，经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的药理活性代谢产物 EXP3174。EXP3174 能与 AT1 受体选择性结合，阻断血管紧张素 II 产生的生理作用，不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶。

氨氯地平：

氨氯地平是二氢吡啶类钙离子内流抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可抑制钙离子向心肌和血管平滑肌细胞的跨膜内流。氨氯地平抗高血压作用的机制为直接松弛血管平滑肌。

阿利沙坦酯氨氯地平

本品为阿利沙坦酯和苯磺酸氨氯地平组成的复方制剂。阿利沙坦酯为血管紧张素 II 受体拮抗剂，氨氯地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。

阿利沙坦酯氨氯地平

阿利沙坦酯和氨氯地平联合给药时，各成分的药代动力学特征均未发生明显变化，未见两者之间存在相互作用。

本品为阿利沙坦酯和氨氯地平组成的复方制剂。健康受试者单次空腹口服本品或阿利沙坦酯和氨氯地平联合给药时，本品中各成分的药代动力学特征和单药联合给药时基本一致。主要药动学参数 C_max、AUC_last和 AUC_0-∞的几何均值比值（复方/单药联合给药）及其 90% 置信区间（CI）均落在 80.00%-125.00% 的等效范围。

本品各成分的药代动力学信息如下：

吸收

阿利沙坦酯：阿利沙坦酯口服吸收较好，经酯水解迅速生成活性代谢产物 EXP3174。EXP3174 的达峰时间约为 1.5-2.5 h，半衰期约为 10 h。在 60 mg 到 240 mg 剂量范围内，C_max与药物剂量的比例关系成立，AUC_last随剂量的增加而增加。每日一次口服 240 mg 阿利沙坦酯，EXP3174 在血浆中无明显蓄积。此外，食物会降低本品的吸收。其中 C_max降低了 38.4%， AUC_last降低了 35.5%。

氨氯地平：给予口服氨氯地平治疗剂量后，6-12 小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为 64-90%，氨氯地平的生物利用度不受摄入食物的影响。

分布

阿利沙坦酯：阿利沙坦酯活性代谢产物 EXP3174 与人血浆蛋白结合率大于 99.7%。其在人体中的表观分布容积可达 766L。在大鼠体内进行的研究显示 EXP3174 不易通过血脑屏障。

氨氯地平：体外研究表明，在高血压患者中，血浆蛋白结合率约为 93%。连续每日给药 7-8 天后，氨氯地平的血药浓度达至稳态。

代谢和排泄

阿利沙坦酯：阿利沙坦酯在人体体内迅速发生酯水解，生成活性代谢产物。在人血浆和尿液中也未检测到原形药物。

活性代谢产物在人体的血浆表观清除率为 44L/hr，肾清除率为 1.4L/hr。大鼠灌胃给药后，主要以活性代谢产物形式从粪便中排泄；原形和活性代谢产物在 0-120 h 粪样中累积排泄率为 56.9%，尿中累积排泄率为 0.25%；胆汁中活性代谢产物累积排泄率为 7.42%。

氨氯地平：氨氯地平通过肝脏被广泛（约 90%）代谢为无活性的代谢产物，其他 10% 以原药形式排出，60% 的代谢物经尿液排出。氨氯地平的血浆消除具有双相性，终末消除半衰期约为 30-50 小时。

特殊人群

阿利沙坦酯：临床研究未证实老年人对阿利沙坦酯的反应与年轻人不同，因此，老年患者勿需因年龄而调整剂量。如患者伴有严重肝肾功能、心功能减退，用药期间应注意观察，可酌情减量。

氨氯地平：老年患者以及肝功能不全的患者中，氨氯地平的药物清除率减慢，从而导致曲线下面积（AUC）增加约 40-60%，因此可能需要选用较低的起始剂量。在中重度心衰患者中也观察到了相似的 AUC 增加。

氨氯地平的药代动力学不受肾功能损害的影响。因此肾功能衰竭患者仍应接受常规初始剂量治疗。

尚无本品遗传药理学数据。

本复方制剂治疗原发性高血压的有效性通过国内开展的一项 III 期临床研究得以证实：评价阿利沙坦酯氨氯地平片在单药治疗不能有效控制血压的原发性高血压患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照的 III 期临床研究。

该研究包括两个部分，第一部分试验中，在接受稳定剂量单药苯磺酸氨氯地平治疗 4 周后仍无法控制血压的 300 例受试者随机分配至复方制剂组（149 例）和氨氯地平组（151 例）；第二部分试验中，在接受稳定剂量单药阿利沙坦酯治疗 4 周后仍无法控制血压的 199 例受试者随机分配至复方制剂组（99 例）和阿利沙坦酯组（100 例），治疗持续 12 周。主要疗效终点为随机双盲治疗 12 周后，平均坐位收缩压较基线的变化。双盲治疗期结束后，受试者将进入延长开放治疗期。在双盲治疗期中之前服用复方制剂的受试者继续服用复方制剂；延长给予复方制剂至 56 周，以观察长期疗效和安全性。

第一部分试验中，纳入分析的受试者共 293 例，复方制剂组 146 例，氨氯地平组 147 例。复方制剂组与氨氯地平组第 12 周时平均坐位收缩压相对基线的变化分别为-15.65 mmHg、-10.24 mmHg，复方制剂组与氨氯地平组间差值为-5.41 mmHg（95%CI：-8.81，-2.01；P = 0.0019），12 周时平均坐位收缩压相对基线的变化复方制剂组优于氨氯地平组。

第二部分试验中，纳入分析的受试者共 195 例，复方制剂组 97 例，阿利沙坦酯组 98 例。复方制剂组与阿利沙坦酯组第 12 周时平均坐位收缩压相对基线的变化分别为-18.28 mmHg，-9.29 mmHg，复方制剂组与阿利沙坦酯组间差值为-8.99 mmHg（95%CI：-13.53，-4.45；P<0.001），12 周时平均坐位收缩压相对基线的变化复方制剂组优于阿利沙坦酯组。

在两个部分的研究中：复方制剂组平均坐位舒张压较基线降低程度、降压有效受试者比例和达标受试者比例均高于氨氯地平组和阿利沙坦酯组；亚组分析结果提示：在不同高血压病程、年龄、基线 msSBP、性别分类中，复方制剂组降压效果均优于氨氯地平组和阿利沙坦酯组。

主要有效性结果详见下表：

延长治疗期的结果分析表明本复方的降压疗效可继续维持。

遗传毒性

阿利沙坦酯：Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

氨氯地平：基因和染色体水平的遗传毒性试验结果均为阴性。

生殖毒性

阿利沙坦酯：大鼠经口给予阿利沙坦酯 30-270 mg/kg，未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和兔经口给予阿利沙坦酯分别 30-270 mg/kg 和 15-135 mg/kg，高剂量组下可见胚胎胎仔生长发育毒性，安全剂量分别为 90 mg/kg 和<45 mg/kg。大鼠围产期经口给予阿利沙坦酯 270 mg/kg，可见子代死亡率升高，发育迟缓。

氨氯地平：大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起）经口给予马来酸氨氯地平剂量达 10 mg/kg/天（以氨氯地平计，按体表面积换算，相当于体重为 50 kg 人体最大推荐剂量 10 mg 的 8 倍），未见对生育力的明显影响。在另一项研究中，雄性大鼠连续 30 天给予接近人体给药剂量（mg/kg）的苯磺酸氨氯地平，可见血浆促卵泡刺激素和睾酮浓度下降，精子密度以及成熟精子和支持细胞的数量减少。妊娠大鼠和兔在各自的主要器官形成时期经口给予马来酸氨氯地平剂量达 10 mg/kg/天（分别约为人最大推荐剂量的 10 倍和 20 倍），未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。大鼠在交配前、整个交配过程和妊娠期间经口给予马来酸氨氯地平（相当于氨氯地平 10 mg/kg/天）持续 14 天，可见窝数明显减少（大约 50%），子宫内死亡数量增加（约 5 倍），且马来酸氨氯地平在该剂量下延长大鼠的受孕期和分娩期。

致癌性

阿利沙坦酯：尚未进行阿利沙坦酯的致癌性试验。小鼠和大鼠经口给予氯沙坦钾，剂量达最大耐受剂量，连续分别 105 周和 92 周，未见肿瘤发生率升高。

氨氯地平：小鼠和大鼠掺食法给予氨氯地平 0.5、1.25、2.5 mg/kg/天，连续 2 年，未见致癌作用。小鼠的最大给药剂量按 mg/m²计算相当于 MRHD。大鼠的最大给药剂量按 mg/m²计算，约为 MRHD 的 2 倍。