福凯特（甲磺酸仑伐替尼胶囊）

4 mg（按 C₂₁H₁₉CIN₄O₄计）

目前尚无甲磺酸仑伐替尼用于 18 岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。本说明书中提及的所有不良反应为临床研究中出现的不良事件。

REFLECT 研究中全球人群安全性特征总结

在一项不可切除肝细胞癌（HCC）患者的国际多中心、开放标签、随机 3 期研究（REFLECT）中评价了仑伐替尼的临床疗效和安全性。共 954 例患者以 1：1 的比例随机分组接受仑伐替尼（12 mg【基线体重 ≥ 60 kg 】或 8 mg【基线体重 < 60 kg】），每天 1 次口服，或索拉非尼 400 mg 每天 2 次口服。肝功能状态为 Child-PughA 类且东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）0 或 1 的患者有资格入组。因晚期/不可切除 HCC 而进行了既往全身抗癌治疗或任何既往抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的患者被排除。既往接受放射疗法或局部治疗的靶病变必须有显示疾病进展的放射学证据。肝脏占位 ≥ 50%，影像显示明显侵袭至胆管或门静脉主干分支（Vp4）的患者也被排除。两个治疗组中大多数患者的基线 ECOG PS 为 0（63%）、Child-Pugh 评分为 5（76%）且体重 ≥ 60 kg（69%）。受试者的中位年龄为 62 岁，84% 为男性，16% 为女性，69% 为亚洲人，29% 为白人，1% 为黑人。

在 REFLECT 研究中，仑伐替尼组大部分患者（99%）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（20%）中观察到的最常见不良反应如下，按频率降序排列：高血压（45%）、疲乏（44%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）、体重降低（31%）、关节痛/肌痛（31%）、腹痛（30%）、掌跖红肿综合征（27%）、蛋白尿（26%）、发音困难（24%）、出血事件（23%）、甲状腺功能减退症（21%）和恶心（20%）。

仑伐替尼组中有 75% 的患者发生 3 级或以上不良反应。仑伐替尼治疗组患者（ ≥ 5%）中观察到的最常见的 3 级或以上不良反应是高血压（24%），体重降低（8%），疲劳（7%），血胆红素升高（7%），蛋白尿（6%），血小板计数降低（5%），肝性脑病（5%），γ-谷氨酰转移酶升高（5%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（5%）。

仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（ ≥ 2%）为出血事件（5%）、肝性脑病（5%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食欲下降（2%）。

不良反应导致 62% 接受仑伐替尼治疗的患者减量或暂停用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或暂停用药的不良反应（ ≥ 5%）为疲乏（10%）、食欲下降（8%）、腹泻（8%）、蛋白尿（7%）、高血压（6%）和掌跖红肿综合征（5%）。

在仑伐替尼治疗组中，20% 的患者因不良反应而终止治疗。导致仑伐替尼停药的最常见不良反应（ ≥ 2%）为疲乏（2%）、出血事件（2%）、肝性脑病（2%）、高胆红素血症（1%）和肝衰竭（1%）。

表 3 总结了 REFLECT 研究中 ≥ 10% 的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应。REFLECT 研究并非为比较仑伐替尼与索拉非尼在表 3 中所列任何特定不良反应发生率出现统计学显著性降低而设计。

在表 4 中，列示了 REFLECT（HCC）中仑伐替尼 ≥ 2% 的患者发生的 3 至 4 级实验室异常。

REFLECT 研究中中国大陆 + 台湾 + 香港（CTH）人群安全性特征总结

在中国大陆 + 台湾 + 香港（CTH）人群中，共有 288 名受试者被随机分组接受仑伐替尼（144 名受试者）或索拉非尼（144 名受试者）治疗。中位年龄为 57 岁，85% 为男性，15% 为女性。

在 CTH 人群中，仑伐替尼组大部分患者（97%）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（ ≥ 20%）中观察到的最常见不良反应按照降序排列，包括高血压（44%）、疲乏（35%）、腹痛（32%）、腹泻（32%）、体重下降（32%）、血小板计数降低（28%）、蛋白尿（27%）、掌跖红肿综合征（24%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（24%）、关节痛/肌痛（22%）、食饮下降（22%）、白细胞计数降低（21%）、丙氨酸氨基转移酶升高（20%）。

接受仑伐替尼的患者中有 63% 发生 3 级或 3 级以上的不良反应。仑伐替尼治疗患者中（ ≥ 5%）最常见的 3 级或以上不良反应为高血压（23%），血小板计数降低（10%），天冬氨酸氨基转移酶升高（8%），血胆红素升高（8%），蛋白尿（6%），γ--谷氨酰转移酶升高（6%），体重下降（6%），白细胞计数降低（6%）。

在 CTH 人群中，仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（ ≥ 2%）是出血事件（5%）、胆汁淤积性黄疸（3%）和呼吸衰竭（2%）。

在 CTH 人群中，46% 接受仑伐替尼的患者出现导致剂量减少或暂停给药的不良反应。导致仑伐替尼剂量减少或暂停给药的最常见不良反应（ ≥ 5%）是血小板计数降低（9%）、蛋白尿（7%）和高血压（6%）。

在 CTH 人群中，仑伐替尼治疗组中 13% 的患者因不良反应而停止治疗。导致仑伐替尼中止的最常见不良反应（ ≥ 1%）是出血事件（2%）和胆汁淤积性黄疸（1%）

表 5 总结了在中国大陆 + 台湾 + 香港人群中 ≥ 10% 的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应。

表 6 中总结了中国大陆 + 台湾 + 香港人群中 ≥ 2% 的接受仑伐替尼治疗的患者发生 3-4 级实验室异常。

在肝细胞癌 III 期临床试验中，有 45% 的仑伐替尼治疗患者出现了高血压（包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压），24% 的患者发生 3 级高血压。从开始用药至高血压出现的中位时间为 26 天。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为 4%，需要减量的患者为 3%。1 例患者（0.2%）由于高血压而停用仑伐替尼。

蛋白尿

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 试验中，有 26% 的仑伐替尼治疗患者出现蛋白尿，3 级反应发生率为 6%。从开始用药至蛋白尿出现的中位时间为 6.1 周。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为 7%，需要减量的患者为 3%。0.6% 的患者由于蛋白尿永久性停药。

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 临床试验中，有 7% 的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不全事件。2% 的仑伐替尼治疗患者发生 3 级或以上不良反应。

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 临床试验中，0.6% 的仑伐替尼治疗患者发生了心脏功能障碍（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4% 为>3 级）。

可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 临床试验中，仑伐替尼治疗组发生了 1 例 PRES 事件（2 级）。

在临床试验中接受仑伐替尼单药治疗的 1823 例患者中，报告了 5 例（0.3%）PRES（0.2% 为 3 级或 4 级），所有这些在治疗和/或暂停给药或永久停药后缓解。

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 试验中，最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、低白蛋白血症、肝性脑病、γ-谷氨酰转移酶升高和血碱性磷酸酶升高。从开始用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为 6.4 周。26% 的仑伐替尼治疗患者发生了 ≥ 3 级的肝脏毒性反应。4% 的患者发生肝衰竭（包括 12 例患者的致命性事件）（所有均 ≥ 3 级）。8% 的患者发生肝性脑病（包括 4 例患者中的致命性事件）（5% 的患者 ≥ 3 级）。仑代替尼组肝脏毒性事件导致了 17 例死亡（4%），索拉非尼组中有 4 例死亡（1%）。分别在 12% 和 7% 的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应；在 5% 的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。

在接受仑伐替尼治疗的 1166 例患者中，3 例出现（0.3%）肝衰竭，其结局均为致死。1 例发生在没有肝转移的患者中。在没有肝转移的患者中也发生了 1 例急性肝炎。

动脉血栓栓塞

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 试验中，2% 的仑伐替尼治疗患者出现了动脉血栓塞事件。

在临床研究中接受仑伐替尼单药治疗的 1823 例患者中，有 10 例（0.45%）动脉血栓栓塞患者（5 例心肌梗死，5 例脑血管事件）产生致命性结局。

出血

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 临床试验中，25% 的患者报告了出血，其中 5% 为 ≥ 3 级。3 级反应的发生率为 3%，4 级反应的发生率为 0.2%，7 例患者（2%）发生 5 级反应，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从开始用药至出血首次发生的中位时间为 11.9 周。出血事件导致 3% 的患者暂停给药，1% 的患者减量，2% 的患者停药。

在仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至首次发生出血的中位时间为 10.1 周。严重反应（3%vs.4%）、导致永久停药（1%vs.2%）或导致暂停给药（3% vs.4%）或减量（0.4%vs.0）的反应的发生率，在仑伐替尼治疗患者和安慰剂治疗患者中未见差异。

在临床试验（1327 例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症）中，2% 的患者报告了 ≥ 3 级出血，3 例患者（0.2%）报告了 4 级出血，8 例患者（0.6%）报告了 5 级反应，包括动脉出血、出血性卒中、颅内出血、颅内肿瘤出血、呕血、黑便、咯血和肿瘤出血。

胃肠穿孔和胃肠瘘形成

在肝细胞癌 I 期 REFLECT 临床试验中，2% 的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。

非胃肠瘘

仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。在治疗期间的不同时间点报告了该反应，范围从仑伐替尼开始治疗后 2 周到大于 1 年，中位潜伏期约 3 个月。

QT 间期延长

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 试验中，7% 的仑伐替尼治疗患者报告了 QT/QTc 间期延长。QTcF 间期延长大于 500ms 的发生率为 2%。

腹泻

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 试验中，39% 的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻（4% 为 ≥ 3 级）。

低钙血症

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 试验中，0.8% 接受仑伐替尼治疗的患者发生 3 级低钙血症。

血促甲状腺激素（TSH）升高

在肝细胞癌 III 期 REFLECT 临床试验中，90% 的患者具有小于正常基线上限的 TSH 水平。在 70% 的仑伐替尼治疗患者中观察到 TSH 水平高于基线正常上限。

对本品任何成分过敏者。

哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

仑伐替尼是一种酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体 VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和 VEGFR3（FLT4）的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的 RTK，包括成纤维细胞生长子（FGF），受体 FGFR1、2、3 和 4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体 PDGFRα、KIT 和 RET。仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF 信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。

已经在健康成年受试者以及肝功能不全、肾功能不全和实体瘤成年受试者中研究了仑伐替尼的药动学参数。

口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后 1 至 4 小时观察到 t_max。食物不影响吸收程度，但可减缓吸收速度。当与食物同服时，健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟 2 小时。尚未确定人体中的绝对生物利用度，然而，物料平衡研究数据表明其大约为 85%。仑伐替尼在犬（70.4%）和猴（78.4%）中表现出良好的经口给药生物利用度。

仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高，范围为 98%-99%（0.3-30μg/mL，甲磺酸盐）。主要与白蛋白结合，与α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白轻度结合。

在体外，仑伐替尼血液-血浆浓度比的范围为 0.589-0.608（0.1-10μg/mL，甲磺酸盐）。

仑伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一种底物。仑伐替尼并非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或胆盐输出泵（BSEP）的底物。

在患者中，首剂量的中位表观分布容积（Vz/F）范围为 50.5L 至 92L，在 3.2 mg 至 32 mg 剂量组中基本一致。类似的中位稳态表观分布容积（Vz/Fss）也基本一致，范围为 43.2L 至 121L。

生物转化

在体外研究中证实细胞色素 P4503A4 是参与 P450-介导的仑伐替尼代谢的主要（＞80%）亚型。然而，体内数据表明，非 P450 介导的通路贡献了仑伐替尼总体代谢的很大一部分。因此，在体内，CYP3A4 的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量有轻微影响（参见【药物相互作用】）。

在人肝微粒体中，脱甲基化形式的仑伐替尼（M2）为主要的代谢产物。人粪便中的主要代谢产物是 M2'和 M3'，分别 M2 和仑伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。

在给药 24 小时内采集的血浆样本中，仑伐替尼占血浆放射色谱图中放射性的 97%，而 M2 代谢产物占另外的 2.5%。根据 AUC_（0-inf），仑伐替尼分别占血浆和血液中总放射性的 60% 和 64%。

来自人体物料平衡/排泄研究的数据表明仑伐替尼在人体中广泛代谢。经鉴别，人体中的主要代谢途径为经醛氧化酶氧化、经 CYP3A4 脱甲基化、谷胱甘肽与 O-芳基（氯苯基基团）消除部分结合以及这三种途径并存，之后进行进一步生物转化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子内重排以及半胱氨酸与随后二聚物结合）。这些体内代谢途径与采用人体生物材料进行的体外研究中提供的数据一致。

体外转运蛋白研究

对于以下转运蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基于截止值 IC₅₀>50 × C_{max 非结合，}未发现临床抑制作用。

仑伐替尼对 P-gp 介导的以及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的转运有轻微抑制或无抑制作用。相似地，没有观察到对 P-gp mRNA 表达的诱导。

仑伐替尼对 OATP1B3 和 MATE2-K 表现出轻微抑制或无抑制作用。仑伐替尼对 MATE1 有微弱抑制作用。人肝细胞液中，仑伐替尼不抑制醛氧化酶活性。

消除

本品血浆浓度达峰后，血浆浓度呈双指数下降。仑伐替尼的平均终末指数半衰期约为 28 小时。

给予 6 例实体瘤患者放射性标记的仑伐替尼后，约 2/3 和 1/4 的放射性标记物分别经粪便和尿液消除。M3 代谢产物是排泄物中的主要形式（-17% 的剂量），其次是 M2'（-11% 的剂量）和 M2（-4.4% 的剂量）。

剂量比例和蓄积

在接受单剂和多剂每日一次仑伐替尼给药的实体瘤患者中，仑伐替尼暴露量（C_max和 AUC）随着给药剂量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。

本品在稳态下，在体内蓄积极轻微，超出这个范围，中位蓄积指数（Rac）范围为 0.96（20 mg）至 1.54（6.4 mg）。

特殊人群

肝功能不全

在 6 例轻度和中度肝功能不全（分别为 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受试者中，评价了单剂 10 mg 给药后仑伐替尼的药动学。在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受试者中，评价了 5 mg 剂量的药动学。8 例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照组，接受了 10 mg 剂量。

在轻度、中度和重度肝功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据剂量校正的 AUC_0-t和 AUC_0-inf数据）分别为正常受试者的 119%、107% 和 180%。已经确定肝功能不全受试者血浆中的血浆蛋白结合与匹配的健康受试者中的相似，且未观察到浓度依赖。关于给药建议，参见【用法用量】。

没有关于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足够数据（仅 3 例患者），而重度肝功能不全（Child Pugh C）HCC 患者中无可用数据。仑伐替尼主要通过肝脏消除，并且该类患者人群中的暴露可能会增加。

在轻度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受试者中，中位半衰期相近，范围为 26 小时至 31 小时。所有治疗组中，排泄至尿液中的仑伐替尼剂量百分比均偏低（所有治疗组中均 < 2.16%）。

肾功能不全

在 6 例轻度、中度和重度肾功能不全受试者中评价了单剂 24 mg 给药后仑伐替尼的药代动力学，8 例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照。未对终末期肾病受试者进行研究。

在轻度、中度和重度肾功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据 AUC_0-inf数据）分别为正常受试者的 101%、90% 和 122%。已经确定肾功能不全受试者血浆中的血浆蛋白结合与匹配的健康受试者中的相似，且未观察到浓度依赖。关于给药建议，参见【用法用量】。

年龄、性别、体重和人种

根据接受至 24 mg 仑伐替尼每日一次治疗的患者的群体药动学分析，年龄、性别、体重和人种（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）对清除率均无显著影响（参见【用法用量】）。

儿童患者

尚未对儿童患者进行研究。

遗传毒性

甲磺酸仑伐替尼 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

仑伐替尼未进行生育力研究，但大鼠、猴、犬重复给药毒性研究显示，仑伐替尼对生育力有潜在影响，当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的 0.02-0.09 倍时，雄犬可见睾丸生精上皮细胞数过少、附睾中可见脱落的生精上皮细胞。当仑伐替尼在猴与大鼠体内的暴露量（AUC）分别为临床使用剂量（24 mg）暴露量的 0.2-0.8 倍、10-44 倍时，猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁。当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量（24 mg）暴露量时，可见月经次数减少。

胚胎/胎仔发育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期经口给予低于人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性与致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼 ≥ 0.3 mg/kg（按体表面积计算约为人推荐剂量的 0.14 倍），可见剂量相关性的胎仔体重降低、骨化延迟，胎仔外观（颅顶部水肿及尾部畸形）、骨骼与内脏异常。甲磺酸仑伐替尼 1.0 mg/kg/天（按体表面积计算约为人推荐剂量的 0.5 倍）见着床后丢失率 ≥ 80%。妊娠兔于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼 ≥ 0.03 mg/kg（按体表面积计算约为人用剂量 24m 的 0.03 倍），可见胎仔外观（短尾）、内脏（食管后锁骨下动脉）与骨骼异常。甲磺酸仑伐替尼 0.03 mg/kg/天可引起着床后丢失率增加，包括 1 只胎仔死亡。仑伐替尼 0.5 mg/kg/天（按体表面积计算约为人用剂量 24 mg 的 0.5 倍）可使兔流产，引起约 1/3 妊娠兔晚期流产。

仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期 SD 大鼠经口给予放射性标记的仑伐替尼，乳汁中与仑伐替尼相关的放射性约为母体血浆中的放射性的 2 倍。

幼年动物毒性

出生后 21 天（约为人 2 岁）的幼年大鼠连续 8 周每日经口给予甲磺酸仑伐替尼，剂量>2 mg/kg（约为人推荐剂量 AUC 的 1.2-5 倍）可引起生长延迟（体重增长、摄食量、股骨与的宽度与/或长度降低）、身体发育的二次延迟及生殖器官发言不成熟。经 4 周恢复期后，股骨与胫骨长度持续降低。虽然幼年大鼠的毒性出现于较早期的给药时间点（包括所有剂量下均可见牙齿损伤、10 mg/kg/天剂量下因原发性十二指肠损伤导致死亡），但幼年大鼠与成年大鼠具有相似的毒性特征。

仑伐替尼未进行致癌性研究。