马来酸依那普利片（寿如松药业）

尚未对儿童使用本品进行过研究。

已证明一般情况下马来酸依那普利耐受性良好。在临床研究中，马来酸依那普利副作用的总发生率与安慰剂相似。大多数副作用均性质轻微而短暂，不须终止治疗。

下述副作用与应用马来酸依那普利片有关：

1. 晕眩和头痛是较常见的副作用。2%-3% 的病人报告感觉疲乏和虚弱。少于 2% 的病人报告发生其它副作用，包括低血压、直立性低血压、晕厥、恶心、腹泻、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽、肾功能障碍、肾衰和少尿罕见。

2. 过敏/血管神经性水肿

有报道在面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉部发生血管神经性水肿，但罕见（参阅注意事项）。

3. 在临床对照试验中或药物上市后发生的极罕见副作用有：

（1）心血管系统

心肌梗塞或脑血管意外，可能继发于高危病人的血压过低（参阅注意事项）。胸痛；心悸；心律失常；心绞痛；雷诺现象。

（2）胃肠道系统

肠梗阻；胰腺炎；肝功能衰竭；肝炎一肝细胞性或胆汁郁积性；黄疸；腹痛；呕吐；消化不良；便秘；厌食；胃炎。

（3）神经系统/精神方面

抑郁；精神错乱；嗜睡；失眠；神经过敏；感觉异常：眩晕；异常梦。

（4）呼吸系统

肺浸润；支气管痉挛/哮喘；呼吸困难；流涕；咽痛和声嘶。

（5）皮肤

多汗；多形性红斑；剥脱性皮炎；Steven-Johnosn 综合症；毒性表皮坏死松懈；天疱疮；瘙痒；荨麻疹；秃发。

（6）其它

阳痿；潮红；味觉改变；耳鸣；舌炎；视觉模糊。

曾报道一种具有部分或全部以下症状的症候群：发热、浆膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、关节痛/关节炎、抗核抗体阳性、血沉增快、嗜酸性粒细胞增多和白细胞增多，也可出现皮疹，光过敏及其它皮肤病的表现。

实验室检查

临床上实验室标准参数的重要改变极少与服用马来酸依那普利相关，但有血尿素和血清肌酐升高、各种肝的酶类和/或血清胆红质增高。这些常在停用后恢复。也曾发生过高血钾和低血钠。还曾报道过血红蛋白和血细胞比容降低者。自马来酸依那普利上市后，曾报道少数病例发生中性白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制和粒性白细胞缺乏，不能排除这些情况与马来酸依那普利的使用有关。

对本品任何成分过敏的病人，或以前曾用某一血管紧张素转换酶抑制剂治疗而有血管神经性水肿史的病人，以及有遗传性或自发性血管神经性水肿的病人，禁用本品。

依那普利能够降低高血压病人的血压且能改善慢性心力衰竭的症状和体征。

依那普利主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统而产生降低血压的作用，即使对于肾素活性低的病人依那普利也能发挥其降压作用。

依那普利口服后迅速吸收，1 小时内达到血清峰浓度。根据尿回收率的数据，口服依那普利的吸收程度大约为 60%。口服吸收后，依那普利快速而完全地水解为有效的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉，依那普利拉达到相似的血清峰浓度的时间大约为 4 小时。依那普利拉主要从肾脏排泄。尿液中的主要成分约 40% 的依那普利拉及原型的依那普利，除了转换成依那普利拉外，没有证据表明依那普利有其它明显的代谢物。依那普利拉的血清浓度曲线显示其终末相延长，似乎和其与血管紧张素转换酶的结合有关。在肾脏功能正常的受试者中，口服依那普利 4 天后依那普利拉达血清稳态浓度。多剂量口服依那普利后，依那普利拉的累积有效半衰期为 11 小时。口服依那普利后其吸收不受胃肠道存在的食物影响，推荐治疗范围内的各种剂量的依那普利，其吸收和水解程度是相同的。

在狗中进行的研究显示依那普利极少或不能通过血脑屏障；依那普利拉不能进入脑中。大鼠口服多剂量依那普利后在任何组织均没有蓄积。给予¹⁴C 标记的马来酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到放射性活性。给予妊娠仓鼠¹⁴C 标记的依那普利马来酸盐放射性能能通过胎盘。

已在小鼠，大鼠、狗和猴中进行了一般毒性的充分研究来评价依那普利的安全性。依那普利的急性毒性较低。它在小鼠和大鼠中的口服半数致死量（LD₅₀）大约是 2000 mg/kg。在饥饿和饱餐后的小鼠中进行的急性毒性研究表明，除了死亡通常稍后发生在饱餐的小鼠中以外，药物的作用性质在二者中相同。单剂量给予狗依那普利 200 mg/kg。在 3 或 4 天后导致死亡，而单剂量给药 100 mg/kg 在两周的观察期中未发现明显的变化。

在一项研究中，给予大鼠依那普利 10、30 和 90 mg/kg/天长达一年，所有剂量组的大鼠均发生轻微的平均体重降低。30、90 mg/kg/天剂量组的大鼠发生血清尿素氮值升高，但是在肾脏中未发现与药物相关的组织学改变。大鼠体内的电解质发生了微小变化，包括 90 mg/kg/天组的大鼠血清钾的微小增加和 10 mg/kg/天的低剂量组的大鼠血清钠和氯微小降低。在三个月的研究中，所有剂量组均出现肾脏平均重量轻微增加及心脏平均重量降低，但这些变化在一年的研究中未持续存在。

在大鼠中未发现药物引起的组织学改变。器官重量的差异可能与功能变化相关。给予大鼠依那普利 90 mg/kg/天并用生理盐水代替饮水，一月后与同样给药但给予自来水作为饮用水的大鼠相比，未发现体重降低或血清尿素氮值升高。

在给予依那普利 90 mg/kg/天加低盐饮食的大鼠中可见毒性明显增加，包括死亡，体重降低，血清尿素氮、肌酐、钾和肾小管变性明显增加及血清氯的轻微降低。

给予狗依那普利 30 mg/kg/天或更高的剂量时，主要的毒性特征是伴死亡的肾功能改变。这些改变包括肾小管变性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。在给予较高的毒性剂量 90 mg/kg/天时狗出现了谷丙转氨酶，谷草转氨酶和/或碱性磷酸酶活性的增加。这些变化伴随着肝脏轻微的脂肪变和小的肝细胞坏死。给予依那普利 15 mg/kg/天，为期一年时在狗体内未发现药物引起的变化。

经生理盐水用管饲法（25 mL/kg 每日两次）给予狗口服 60 mg/kg/天的依那普利，与未补盐的狗相比毒性明显降低。给予猴依那普利 30 mg/kg/天共一个月，未出现与药物相关的变化。

基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要与其药理作用有关。主要的毒性变化和肾小管变性的确切机制尚不清楚；但是普遍认为是由于过度的治疗效应而出现的长期明显低血压所致。研究表明，补盐能减轻依那普利的毒性及减弱其低血压作用，这支持毒性是与低血压相关而不是依那普利对肾小管细胞的直接毒性作用。依那普利与氢氯噻嗪合用时降压作用增加且毒性增强也支持低血压可能是引起毒性的主要原因。给予大鼠 90 mg/kg/天依那普利长达两年未引起肾脏损害，给予更敏感的种属狗 15 mg/kg/天依那普利共计一年，未出现药物引起的变化。这些研究表明依那普利的安全范围很宽。

依那普利的潜在致畸作用也在大鼠和兔中进行了研究，并在大鼠中进行了它对生殖和发育影响的研究。

在受孕的第 6 天至第 17 天，给予妊娠大鼠依那普利 1200 mg/kg/天（人用最大剂量的 2000 倍），没有显示任何对胎的致死性或致畸形的作用。在 1200 mg/kg/天的剂量时胎儿的平均体重下降，但如果在此期间给予妊娠大鼠饮用生理盐水代替自来水则此剂量水平时胎儿的平均体重没有下降。在给予依那普利 120 mg/kg/天的大鼠中，未补充生理盐水时胎儿的平均重量也没有受到影响。在低剂量组（12 mg/kg/天），母体的体重增长下降，而在剂量为 1200 mg/kg/天且补充生理盐水的大鼠中没有发生此情况。给予依那普利 1200 mg/kg/天且补充生理盐水的大鼠中，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清钾的升高部分受到抑制，而在低剂量组 100 mg/kg/天（在妊娠大鼠中能检测的最低剂量水平）且未补充生理盐水的大鼠中血清尿素氮升高。在给予依那普利 200 mg/kg/天且未补充生理盐水的大鼠中，血清钾升高，而 100 mg/kg/天的剂量组未升高。

在免受孕的第 6 天至 18 天，给予依那普利 30 mg/kg/天（人最大剂量的 50 倍）且补充生理盐水时，依那普利无致畸作用。在此剂量水平（人最大剂量的 50 倍），依那普利对母体和胎儿产生毒性作用。给予兔依那普利 3.10 mg/kg/天并补盐时，它对母体和胎儿没有毒性作用。

给予大鼠依那普利 10-90 mg/kg/天，无论对雄性或雌性大鼠都没有对生殖功能的副作用。

依那普利和它的活性代谢物依那普利拉在体外抗球蛋白实验中，在检测的浓度范围内（未导致直接溶血）没有显示出抗球蛋白阳性反应。

无论在有无活性代谢物的情况下，依那普利或依那普利拉在 Ames 微生物致突变试验中均没有致突变的作用。

在下列的一般毒性研究中，依那普利也均为阴性结果，研究包括：Rec-分析，大肠杆菌回复突变分析，哺乳动物培养细胞姐妹染色单体交换，小鼠的微核试验，以及在体内进行的小鼠骨髓的细胞遗传学研究。

给予大鼠依那普利 90 mg/kg/天（人每天最大剂量的 150 倍）的剂量至 106 周，没有其致癌效应的证据。给子雄性和雌性小鼠依那普利，剂量分别达到 90 和 180 mg/kg/天（人每天最大剂量的 150 和 300 倍）共计 94 周，没有显示出致癌效应的证据。