乐可为（英克司兰钠注射液）

1.5 mL：284 mg（按英克司兰计）

尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性。尚无可用数据。

安全性特征总结

在 3 项三期安慰剂对照研究（ORION-9，10 和 11）中评估了本品的安全性，这些研究纳入了 3655 例接受最大耐受剂量他汀类药物和本品或安慰剂治疗的患有动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD 等危症或家族性高胆固醇血症的患者，其中 1833 例患者暴露于本品长达 18 个月（平均治疗持续时间为 526 天）。

这 3 项三期安慰剂对照关键研究的安全性数据显示，本品治疗组和安慰剂组患者的治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率是相似的。大多数 TEAE 的严重程度为轻度，且均与本品或安慰剂治疗无关。关键研究中与本品治疗相关的唯一不良反应为注射部位不良事件。

中国注册三期研究（ORION-18）中观察到的安全性特征和全球三期研究中观察到的安全性特征相似。

临床试验中发生的药物不良反应列表总结

按照 MedDRA 系统器官分类列出临床研究中发生的药物不良反应（表 1）。在每个系统器官分类内，按照发生率对药物不良反应进行排序，排在第一的是发生率最高的药物不良反应。此外，每例药物不良反应的相应发生率分类均基于以下惯例（CIOMS III）进行：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

选定的药物不良反应的描述

注射部位不良事件

在关键临床研究（ORION-9，10 和 11）中，本品治疗组和安慰剂治疗组患者发生注射部位不良事件的频率分别为 8.2% 和 1.8%。本品治疗组和安慰剂治疗组患者中，因注射部位不良事件而终止治疗的患者比例分别为 0.2% 和 0.0%。所有这些药物不良反应的严重程度均为轻度或中度，呈一过性，均已消退且无后遗症。接受本品治疗的患者中最常发生的注射部位不良事件为：注射部位反应（3.1%）、注射部位疼痛（2.2%）、注射部位红斑（1.6%）及注射部位皮疹（0.7%）。

免疫原性

在关键临床研究中，对 1830 例患者进行了抗药抗体检测。结果显示，有 1.8%（33/1830）的患者在给药前检出确证阳性，4.9%（90/1830）的患者在接受本品治疗的 18 个月期间检出确证阳性。在中国患者（ORION-18）中，在接受本品治疗的 12 个月期间未检出抗药抗体阳性。在抗本品抗体检测呈阳性的患者中，未观察到本品的临床有效性、安全性或药效学特征存在具有临床意义的差异。

对本品活性成份或辅料存在超敏反应者禁用（参见【成份】）。

本品是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），通过在有义链上与三触角 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，促进肝细胞摄取。在肝细胞内，本品利用 RNA 干扰机制，导致前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型（PCSK9）mRNA 的催化降解。这增加了 LDL-C 受体的再循环和肝细胞表面的表达，从而增加了 LDL-C 的摄取，降低了循环中的 LDL-C 水平。

【临床药理】

作用机制

本品是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型（PCSK9）mRNA 的降解，阻断 PCSK9 蛋白的合成。这增加了 LDL-C 受体的再循环和在肝细胞表面的表达，增加了肝脏对 LDL-C 的摄取，降低了循环中的 LDL-C。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使本品降低 LDL-C 的效应持续时间较长。这解释了全身短时暴露可以长效降低 LDL-C 的效应。

药效学

药效学作用

受试者接受单次皮下注射给予 284 mg 本品后，14 天内 LDL-C 水平显著降低。在给药后 30 至 60 天，观察到 LDL-C 水平平均降低 49%-51%。第 180 天时，LDL-C 水平仍降低约 53%。

心脏电生理学

在一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性对照的三交叉试验中，有 48 例健康受试者接受了 852 mg 剂量的本品（最大推荐剂量的 3 倍）皮下给药、莫西沙星和安慰剂。在给予超治疗剂量的本品后未观察到 QTc 间期延长或任何其他 ECG 参数异常。

吸收

单次皮下给药后，在 24 mg 至 756 mg 范围内，本品的全身暴露量与剂量大致成比例增加。在推荐的 284 mg 给药方案下，血浆浓度在给药后约 4 小时达到峰值，平均 C_max为 509 ng/mL。给药 48 小时后，浓度无法测得。平均血浆浓度-时间曲线下面积（从 0 时至无穷大时间）为 7980 ng·h/mL。本品多次皮下给药后的药代动力学结果与单次给药结果相似。

分布

在临床相关的血浆浓度下，本品在体外的蛋白结合率为 87%。健康成人接受单次皮下注射 284 mg 本品后，表观分布容积约为 500L。基于非临床数据，已证明本品对肝脏（降低胆固醇的靶器官）具有选择性，可被肝脏高度摄取。

代谢

本品主要由核酸酶代谢为不同长度的较短无活性核苷酸。本品不属于常见药物转运蛋白的底物。尽管未进行体外研究，但预计其并非细胞色素 P450 酶的底物。

消除

本品的终末消除半衰期约为 9 小时，多次给药不会发生蓄积。16% 的本品通过肾脏清除。

线性/非线性

在一期临床研究中，受试者接受 24 mg 至 756 mg 剂量范围的本品皮下注射给药后，观察到本品的暴露量大致随剂量成比例增加。本品多次皮下注射给药后，未观察到蓄积和时间依赖性变化。

药代动力学/药效学关系

在 I 期临床研究中，观察到本品的药代动力学参数和 LDL-C 药效作用在时间上分离。本品被选择性地递送至肝细胞，并在肝细胞中被整合至 RNA 诱导的沉默复合体（RISC）中，因此可产生较长的作用持续时间（超出基于血浆消除半衰期[9 小时]的预期时间）。在 284 mg 给药剂量下观察到 LDL-C 的最大降幅，更高剂量下未产生更大的 LDL-C 降幅。

特殊人群

肾功能损害

根据一项肾功能损害研究中数据的药代动力学分析，相对于肾功能正常的受试者，轻度（肌酐清除率[CrCL]为 60 mL/min 至 89 mL/min）、中度（CrCL 为 30 mL/min 至 59 mL/min）和重度（CrCL 为 15 mL/min 至 29 mL/min）肾功能损害患者的本品 C_max分别增加至约 2.3、2.0 和 3.3 倍，本品 AUC 分别增加至约 1.6、1.8 和 2.3 倍。虽然与肾功能正常的受试者相比，各组肾功能损害患者的血浆暴露量在 48 小时内呈一过性升高，但 LDL-C 降幅在不同肾功能的受试者间均相似。基于群体药效学模型，不建议终末期肾病患者调整剂量。根据药代动力学、药效学和安全性评估，轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。尚未研究血液透析对本品药代动力学的影响。对于需透析的患者，建议本品给药后至少 72 小时内不应进行血液透析。

肝功能损害

根据一项肝功能损害研究中数据的药代动力学分析，相对于肝功能正常的受试者，轻度（Child-Pugh A 级）和中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者的本品 C_max分别增加至约 1.1 倍和 2.1 倍，本品 AUC 分别增加至约 1.3 倍和 2.0 倍。虽然与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能损害患者的本品血浆暴露量呈一过性升高，但二者的 LDL-C 降幅相似。在中度肝功能损害患者中，基线 PCSK9 水平显著低于肝功能正常受试者，且 LDL-C 的降幅小于肝功能正常受试者。轻至中度肝功能损害（Child-Pugh A 级和 B 级）患者无需调整剂量。目前本品尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者中进行研究。

其他特殊人群

对来自 4328 例患者的数据进行了群体药效学分析。未发现年龄、体重、性别、人种和肌酐清除率对本品药效学的显著影响。因此，对于具有这些不同人口统计学特征的患者，不建议调整剂量。

境外研究

在 3 项患有动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD 等危症或家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）患者中开展的为期 18 个月的三期随机双盲安慰剂对照研究中评价了本品的安全性和有效性。

患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，合并或不合并其他调脂药物治疗（例如依折麦布），并且需要进一步降低 LDL-C 水平。有大约 17% 的患者对他汀类药物不耐受。患者在第 1 天、第 90 天（约 3 个月）、第 270 天（约 9 个月）和第 450 天（约 15 个月）接受 284 mg 本品或安慰剂皮下注射给药。随访患者直至第 540 天（约 18 个月）。

三期研究汇总分析

在三期研究汇总分析中，本品皮下给药最早可在第 90 天时将 LDL-C 降低 50% 至 55%（见图 1），并可在长期治疗期间维持该降低幅度。第二次给药后第 150 天达到最大 LDL-C 降幅。对于基线 LDL-C 水平较低（大约<2 mmol/L[77 mg/dL]）、基线 PCSK9 水平较高、以及他汀剂量和他汀强度较高的患者，LDL-C 降幅有小幅度增加（具有统计学意义），LDL-C 降幅最多可达到 65%。

本品还可降低原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者的非 HDL-C、ApoB、总胆固醇和 Lp（a）水平。患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯均无临床意义的变化。

临床动脉硬化性心血管疾病患者的原发性高脂血症

在 ASCVD 和 ASCVD 等危症患者中进行了两项研究（ORION-10 和 ORION-11）。

这两项研究的共同主要终点为相对于安慰剂，LDL-C 从基线至第 510 天的百分比变化，以及第 90 天后直至第 540 天，LDL-C 较基线的时间校正百分比变化，以估计随时间推移对 LDL-C 的综合影响。

关键次要终点是 LDL-C 从基线至第 510 天的绝对变化，第 90 天后直至第 540 天 LDL-C 较基线的经时间校正的绝对变化，以及 PCSK9、总胆固醇、ApoB 和非 HDL-C 从基线至第 510 天的百分比变化。其他次要终点包括个体对本品的反应性以及基于 ASCVD 风险水平达到总体血脂目标的患者比例。

ORION-10 是一项在 1561 例 ASCVD 患者中进行的为期 18 个月的多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，合并或不合并其他调脂药物治疗（例如依折麦布），并且需要进一步降低 LDL-C 水平。患者在第 1 天、第 90 天（约 3 个月）、第 270 天（约 9 个月）和第 450 天（约 15 个月）接受 284 mg 本品或安慰剂皮下注射给药。

患者基线时的平均年龄为 66 岁（年龄范围：35 至 90 岁），其中， ≥ 65 岁的占 60%，女性占 31%，白人占 86%，黑人占 13%，亚裔占 1%，西班牙裔或拉丁裔占 14%。平均基线 LDL-C 为 2.7 mmol/L（105 mg/dL）。患者中有 69% 服用高强度他汀类药物，19% 服用中强度他汀类药物，1% 服用低强度他汀类药物，11% 未服用他汀类药物。最常使用的他汀类药物是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

与安慰剂相比，本品使患者的 LDL-C 从基线至第 510 天的平均百分比变化显著降低了 52%（95%CI：-56%，-49%；p<0.0001）（见表 2 和图 2）。

与安慰剂相比，本品还使患者第 90 天后至第 540 天的 LDL-C 相较于基线的时间校正百分比变化显著降低了 54%（95%CI：-56%，-51%；p<0.0001）。

其他结果，请参见表 2 和图 2。

在第 510 天，本品治疗组有 84% 的 ASCVD 患者达到 LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dL）的目标，相比之下，安慰剂组达到这一目标的患者为 18%。

ORION-11 是一项为期 18 个月的国际多中心随机双盲安慰剂对照研究，该研究评估了 1617 例 ASCVD 或 ASCVD 等危症的患者（ASCVD 等危症定义为 2 型糖尿病，家族性高胆固醇血症，或通过 Framingham 风险评分或同等评价方法评估发生心血管事件的 10 年风险为 ≥ 20% 的患者）。超过 75% 的患者正在接受高强度他汀类药物背景治疗，87% 的患者患有 ASCVD，13% 的患者患有 ASCVD 等危症。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，合并或不合并其他调脂药物治疗（例如依折麦布），并且需要进一步降低 LDL-C 水平。患者在第 1 天、第 90 天（约 3 个月）、第 270 天（约 9 个月）和第 450 天（约 15 个月）接受 284 mg 本品或安慰剂皮下注射给药。

患者基线时的平均年龄为 65 岁（年龄范围：20 至 88 岁），其中， ≥ 65 岁的占 55%，女性占 28%，白人占 98%，黑人占 1%，亚裔占 1%，西班牙裔或拉丁裔占 1%。平均基线 LDL-C 为 2.7 mmol/L（105 mg/dL）。患者中有 78% 服用高强度他汀类药物，16% 服用中强度他汀类药物，0.4% 服用低强度他汀类药物，5% 未服用他汀类药物。最常使用的他汀类药物是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

与安慰剂相比，本品使患者的 LDL-C 从基线至第 510 天的平均百分比变化显著降低了 50%（95%CI：-53%，-47%；p<0.0001）（见表 3 和图 3）。

与安慰剂相比，本品还使患者第 90 天后至第 540 天的 LDL-C 相较基线的时间校正百分比变化显著降低了 49%（95%CI：-52%，-47%；p<0.0001）。

其他结果，请参见表 3 和图 3。

在第 510 天，本品治疗组有 82% 的 ASCVD 患者达到 LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dL）的目标，相比之下，安慰剂组达到这一目标的患者为 16%。在 ASCVD 等危症患者中，本品治疗组有 78% 的患者达到 LDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dL）的目标，相比之下，安慰剂组达到这一目标的患者为 31%。

在两项 ASCVD 研究（ORION-10 和 ORION-11）的汇总分析中，观察到 LDL-C 从基线至第 510 天的一致且具有统计学意义（p<0.05）的百分比变化，以及 LDL-C 从基线至第 90 天后直至第 540 天的时间校正百分比变化。无论基线人口统计学特征、基线疾病特征（包括性别、年龄、体重指数、种族和基线他汀类药物使用情况）、合并症和地理区域如何，所有亚组均观察到了上述情况（见图 4）。

家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）

ORION-9 是一项在 482 例家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）患者中进行的为期 18 个月的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者均患有 HeFH，且在合并或未合并其他调脂治疗（例如依折麦布）的情况下，均服用了最大耐受剂量的他汀类药物，并且需要进一步降低 LDL-C。通过基因分型或临床标准（“明确的 FH”使用 Simon Broome 或 WHO/Dutch Lipid Network 标准进行诊断）进行 HeFH 的诊断。

共同主要终点是相对于安慰剂，LDL-C 从基线至第 510 天的百分比变化，以及第 90 天后至第 540 天，LDL-C 较基线的时间校正百分比变化，以估计随时间推移对 LDL-C 的综合影响。关键次要终点是 LDL-C 从基线至第 510 天的绝对变化，第 90 天后直至第 540 天 LDL-C 较基线的经时间校正的绝对变化，以及 PCSK9、总胆固醇、ApoB 和非 HDL-C 从基线至第 510 天的百分比变化。其他次要终点包括个体对本品的反应性以及基于 ASCVD 风险水平达到总体血脂目标的患者比例。

患者在基线时的平均年龄为 55 岁（年龄范围：21 至 80 岁），其中， ≥ 65 岁的占 22%，女性占 53%，白人占 94%，黑人占 3%，亚裔占 3%，西班牙裔或拉丁裔占 3%。平均基线 LDL-C 为 4.0 mmol/L（153 mg/dL）。患者中有 74% 服用高强度他汀类药物，15% 服用中强度他汀类药物，10% 未服用他汀类药物。52% 的患者接受了依折麦布治疗。最常使用的他汀类药物是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

与安慰剂相比，本品使患者的 LDL-C 从基线至第 510 天的平均百分比变化显著降低了 48%（95%CI：-54%，-42%；p<0.0001）（见表 4 和图 5）。

与安慰剂相比，本品还使患者第 90 天后至第 540 天的 LDL-C 相较基线的时间校正百分比变化显著降低了 44%（95%CI：-48%，-40%；p<0.0001）。

其他结果，请参见表 4 和图 5。

在第 510 天，本品治疗组有 53% 的 ASCVD 患者达到 LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dL）的目标，相比之下，安慰剂组达到这一目标的患者为 1%。在 ASCVD 等危症患者中，本品治疗组有 67% 的患者达到了 LDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dL）的目标，相比之下，安慰剂组达到这一目标的患者为 9%。

无论基线人口统计学、基线疾病特征（包括性别、年龄、体重指数、种族和基线他汀类药物使用情况）、合并症和地理区域，所有亚组中均观察到一致且具有统计学意义（p<0.05）的 LDL-C 从基线至第 510 天的百分比变化和 LDL-C 从基线至第 90 天后直至第 540 天的时间校正百分比变化。

亚洲研究（包含中国受试者）

ORION-18 是一项在已接受饮食控制和最大耐受剂量他汀类药物（无论有无联合其他降脂治疗）仍伴有 LDL-C 升高的 ASCVD 或 ASCVD 高危（LDL-C ≥ 4.9 mmol/L 即 190 mg/dL，或患有糖尿病，或根据中国 ASCVD 风险评估流程评估 10 年 ASCVD 风险为高危，或根据当地指南评估为高危，目标 LDL-C<2.6 mmol/L 即 100 mg/dL）且血清 LDL-C ≥ 2.6 mmol/L（100 mg/dL）的亚洲患者中，评价本品有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究。本研究将评估 344 位 ASCVD 或者 ASCVD 高危患者，他们均来自亚洲，其中 257 位（75%）是中国人；232 位（68%）患者来自中国大陆。

本研究基线 LDL-C 的中位值是 2.6 mmol/L（100 mg/dL）。69% 的患者服用高强度他汀，28% 的患者服用中等强度他汀，3% 的患者服用低强度他汀或者不服用他汀。经安慰剂校正的英克司兰钠组第 330 天实测 LDL-C 水平较基线的百分比变化为-57.17%（p<0.0001）（图 6）。与安慰剂相比，英克司兰钠组第 90 天后至第 360 天经时间校正的 LDL-C 较基线百分比变化为-56.27%（p<0.0001）。其他的脂质成分（PCSK9，总胆固醇，非 HDL-C，ApoB）具有相似的降低趋势。

第 330 天，本品治疗组有 91.7% 患者达到 LDL-C<100 mg/dL 的目标，安慰剂组达到这一目标的患者比例为 53.7%；本品治疗组有 80.7% 患者达到 LDL-C<70 mg/dL 的目标，而安慰剂组达到这一目标的患者比例为 15.7%。

遗传毒性：

英克司兰钠的细菌致突变性试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自合笼前 4 周开始每 2 周皮下注射英克司兰钠 10、50、250 mg/kg，交配期给药，直至第 64 至 67 天试验终止；雌性大鼠自合笼前 14 天开始每 4 天皮下注射英克司兰钠 10、50、250 mg/kg，交配期给药，然后妊娠期每天给予 10、50、150 mg/kg，直至妊娠第 7 天结束给药。该试验未观察到对大鼠生育力与早期胚胎发育的明显影响，高剂量相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 8 倍（按体表面积计）。

大鼠于器官发生期（妊娠第 6 至 17 天）每天皮下注射英克司兰钠 50、100、150 mg/kg，在剂量高达 MRHD 的 5 倍时（按体表面积计），未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸性。新西兰白兔于器官发生期（妊娠第 7 至 19 天）每天皮下注射英克司兰钠 50、100、150 mg/kg，在剂量高达 MRHD 的 10 倍时（按体表面积计），未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸性。英克司兰钠可透过大鼠胎盘屏障，大鼠胎仔血浆中药物浓度比母体低 65 至 154 倍。

在大鼠围产期毒性试验中，自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天每天皮下注射英克司兰钠 50、100、150 mg/kg，母体大鼠耐受性良好，未观察到母体毒性及对母体功能的影响；当剂量达 MRHD 的 5 倍时（按体表面积计），未见对 F1 代发育（包括存活、生长、身体和反射发育、行为、生殖功能）的影响。

哺乳期大鼠乳汁中可检出英克司兰钠，母体血浆与乳汁的平均比值在 0.361-1.79 之间。然而，没有证据表明在哺乳期大鼠新生幼仔中有全身吸收。

致癌性：

在大鼠 2 年致癌性试验中，每 28 天皮下注射英克司兰钠 40、95、250 mg/kg（相当于 MRHD 的 1、3、8 倍，按体表面积计），未见致癌性。RasH2 Tg 小鼠 26 周致癌性试验中，每 28 天皮下注射英克司兰钠 300、600、1500 mg/kg，未见致癌性。