辛伐他汀片（北京双鹭）

男性成人口服¹⁴C 标记的辛伐他汀后，血浆总放射活性 (辛伐他汀和¹⁴C- 代谢物) 达峰浓度时间为 4 小时，以后迅速降低，在给药后 12 小时降至峰值的 10%。在两种动物进行了辛伐他汀口服给药试验，其口服给药的绝生物利用度约为 85%。

辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓 度明显高于其他非靶性组织，肝脏是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝脏被首过摄取，进入体循环的辛伐他汀低于服药剂量的 5%，而其中 95% 与血浆蛋白结合。本品主要经胆汁排泄。

遗传毒性：微生物致突变实验 (Ames)，体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物 V-79 细胞正向致 突变研究、体外 CHO 细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验，均未发现致突变作用。

生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日剂量 25 mg/kg 或兔 10 mg/kg，未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积 (mg/m²) 的 3 倍。然而，在另一个结构相关的 HMG-CoA 还原酶抑制剂的研究中，发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予辛伐他汀 25 mg/kg (以病人剂量 80 mg/天的 AUC 计，为人最大暴露水平的 4 倍) 共 34 周，雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共 11 周 (精子发育的完整周期，包括附睾发育成熟) 的生育力实验中，未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180 mg/kg/天时 (这一剂量以体表面积计，比人用剂量 80 mg/kg/天的最大暴露水平高 22 倍) 观察到输精管变性 (生精上皮的坏死和损伤)。狗服用 10 mg/kg/天 (以 AUC 计约为人暴露剂量 80 mg/天的 2 倍)，可见发生与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。

小鼠给予辛伐他汀 25、100 和 400 mg/kg/天，时间为 72 周的致癌性实验表明，平均血药浓度分别高于人口服 80 mg 平均血药浓度的约 1、4 和 8 倍 (以 AUC 作为总抑制活性)。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组，肝癌发生率显著升高，雄性组最高发生率为 90%。中和高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比，副泪腺 (啮齿类动物眼睛的腺体) 腺瘤显著增多。25 mg/kg/天组未见对致癌性的影响。

小鼠给予剂量达 25 mg/kg/天的 92 周研究中，未见其致癌性作用 (通过 AUC 计算，平均血浆药物浓度高于人口服 80 mg 辛伐他汀血药浓度的一倍)。大鼠给予辛伐他汀 25 mg/kg/天连续两年，雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高，通过 AUC 计算，其暴露水平较人服用辛伐他汀 80 mg 高 11 倍。大鼠连续两年，剂量为 50 和 100 mg/kg/天的致癌性研究，发现肝细胞腺瘤和癌 (在雌性的两个剂量组和雄性 100 mg/kg/天组)。在雄性和雌性的两个剂量组中，甲状腺滤泡细胞腺瘤增多，雌 100 mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高。其血药浓度 (AUC) 相当于人每日剂量 80 mg 平均血浆药物暴露水平的 7 和 15 倍 (雄性) 和 22 倍和 25 倍 (雌性)。