盐酸达泊西汀片（仁和）

30 mg（按 C₂₁H₂₃NO 计）

本品不应用于 18 岁以下人群。

国外上市同品种信息：

在临床试验中已报道晕厥和直立性低血压的不良反应（参见【注意事项】）。

在 3 期临床试验中报告了以下最常见的剂量相关不良反应：恶心（30 mg 和 60 mg 按需使用达泊西汀组分别为 11.0% 和 22.2%）、头晕（5.8% 和 10.9%）、头痛（5.6% 和 8.8%）、腹泻（3.5% 和 6.9%）、失眠（2.1% 和 3.9%）和疲乏（2.0% 和 4.1%）。导致停药的最常见不良事件是恶心（2.2% 的本品治疗的受试者）和头晕（1.2% 的本品治疗的受试者）。

在 4224 名参加的五项双盲、安慰剂对照临床试验的早泄患者中评价本品的安全性。在 4224 名受试者中，1616 名按需接受本品 30 mg，2608 名按需或每天一次接受本品 60 mg。

表 1 列出了已报告的不良反应。

在 9 个月的长期开放试验中报告的药物不良反应与双盲研究中报道的一致，并且没有报告其他药物不良反应。

上述不良反应的描述

在临床试验中已经报道了配带 Holter 监测器的患者中观察到与药品相关的意识丧失、伴有心动过缓或窦性停搏为特征的晕厥。大部分病例发生在给药后 3 小时之内、首次给药后或伴随在诊所中进行的与研究相关的操作中（例如抽血、直立动作以及测量血压）。在晕厥之前常常会出现前驱症状。（参见【注意事项】）。

可能的前驱症状如恶心、头晕和出汗的报告发生率本品组要高于安慰剂组。

在 3 期临床试验中，用高于推荐剂量治疗患者时的发生率更高，证明晕厥和可能的前驱症状的发生具有剂量依赖性。

临床试验中已有直立性低血压的报告（参见【注意事项】）。在达泊西汀临床开发计划中表现为意识丧失的晕厥发生频率根据所研究的人群而变化，并且对于参加 3 期安慰剂对照临床试验的受试者发生频率范围从 0.06%（30 mg）至 0.23%（60 mg），对于 1 期非 PE 健康志愿者变化至 0.64%（所有剂量合并）。

其他特殊人群

如果使用强效 CYP2D6 抑制剂的患者将剂量增加至 60 mg 或者在已知为 CYP2D6 弱代谢患者中将剂量增加至 60 mg 时，则应谨慎用药（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

据报道，长期使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）用于治疗慢性抑郁症突然停药会导致以下症状：烦躁情绪、易激惹、激动、头晕、感觉障碍（例如感觉异常电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、困倦、情绪不稳、失眠和轻躁狂。

安全性研究的结果显示，每日给药 62 天后转为安慰剂的受试者中，轻度或中度失眠和头晕的戒断症状的发生率略高。

本品禁止用于已知对盐酸达泊西汀或任何辅料过敏的患者。

本品禁止用于心脏有明显病理状况的患者[例如心力衰竭（NYHA II-IV 级），传导异常（如房室传导阻滞或病态窦房结综合征），严重的缺血性心脏病，严重的心脏瓣膜疾病，晕厥史。]

本品禁止用于有躁狂或重度抑郁史患者。

本品既不能与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）共同使用，也不能在单胺氧化酶抑制剂治疗停止后 14 天内使用。同样，在停用本品后 7 天内也不能使用单胺氧化酶抑制剂（参见【药物相互作用】）。

本品既不能与硫利达嗪共同使用，也不能在硫利达嗪治疗停止后 14 天之内使用。同样，在停用本品后 7 天内也不能使用硫利达嗪（参见【药物相互作用】）。

本品不能与 5-羟色胺再摄取抑制剂[选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），三环类抗抑郁药（TCA）]或其他具有 5-羟色胺效应的药品/草药[例如 L-色氨酸、曲普坦、曲马多、利奈唑胺、锂剂、贯叶连翘提取物（金丝桃）]共同使用，也不能在这些药品/草药停用后 14 天内使用。同样地，在停用本品后 7 天内也不能使用这些药品/草药（参见【药物相互作用】）。

本品禁用于同时使用酮康唑、伊曲康唑、利托纳韦、沙奎那韦、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬纳韦、阿扎那韦等强细胞色素 P450 3A4 抑制剂的患者。

本品禁止用于中度和重度肝功能损害患者。

达泊西汀是一种强效选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），IC₅₀为 1.12nM，其主要代谢产物与原药等效（如去甲基达泊西汀（IC₅₀<1.0nM）和二甲基达泊西汀（IC₅₀ = 2.0nM））或弱效（如甲氧氮芥达泊西汀，IC₅₀ = 282nM）。

人类射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心，该通路由脑干介导，而该反射中心最初会受到许多脑核（内侧视前核和下脑室旁核）的影响。

达泊西汀治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对 5-羟色胺的再吸收从而增强神经递质在突触前后受体的作用有关。

在大鼠中，达泊西汀通过作用于脊椎上水平抑制射精驱动反射，这其中外侧巨细胞旁核（LPGi）是一个必要的脑部结构。支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。达泊西汀可以调节大鼠的射精反射。

口服后，达泊西汀被迅速吸收，大约在 1-2 小时后达到最大血浆浓度（C_max）。绝对生物利用度为 42%（范围为 15-76%）。空腹状态下单次口服 30 mg 和 60 mg 达泊西汀后，分别在 1.01 和 1.27 小时后达到血浆峰值浓度（分别为 297 ng/mL 和 498 ng/mL）。

摄入高脂饮食可以适度降低达泊西汀的 C_max（10%）并适度增加 AUC（12%），同时，还可以轻度延迟达泊西汀达到峰值浓度的时间；然而，摄入高脂饮食不会影响吸收的程度。这些变化均不具有临床意义。本品可与餐同服，也可以不用。

在体外，99% 以上的达泊西汀可与人血清蛋白相结合。活性代谢产物去甲基达泊西汀的蛋白结合率为 98.5%。达泊西汀可快速分布，平均稳态分布容积为 162L。人体经静脉注射给药后，所估计的达泊西汀的平均早、中、终末期半衰期分别为 0.10、2.19 和 19.3 小时。

体外研究表明，达泊西汀可被肝脏和肾脏中的多个酶系统清除，主要是细胞色素 P450 2D6、细胞色素 P450 3A4 和含黄素单加氧酶 1（FMO1）。在一项观察¹⁴C-达泊西汀代谢的临床研究中，达泊西汀经口服后被广泛代谢成多种代谢产物，其中主要通过下列生物转化途径：N 端氧化，N 端去甲基化，萘基羟基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有证据表明在口服后吸收进入血液前存在首过代谢。

完整的达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物是血浆中主要的循环形式。其他代谢产物包括去甲基达泊西汀，它具有和达泊西汀相等的活力，双去甲基达泊西汀的活力大约为达泊西汀的 50%。考虑到活力和血浆非结合浓度，在体内只有去甲基达泊西汀可以增加达泊西汀的活性。

达泊西汀的代谢产物主要以轭合物形式由尿液清除。尿中未检测到原形活性物质。达泊西汀能够快速清除，证据就是给药后 24 小时血药浓度低（不到峰浓度的 5%）。每日服用达泊西汀药物蓄积很小。口服给药的终末半衰期大约为 19 小时。去甲基达泊西汀的半衰期和达泊西汀相似。

特殊人群中的药代动力学

种族

对使用 60 mg 达泊西汀单次给药的临床药理学研究的分析表明，白人、黑人、西班牙人和亚洲人之间没有出现具有显著统计学意义的差异。一项比较达泊西汀在日本人和白人受试者中的药代动力学的临床研究表明，达泊西汀在日本受试者中的血浆浓度（AUC 和峰值浓度）要比白人受试者高 10% 至 20%，原因是前者的体重更轻。预期这种暴露的轻度增高不具有显著的临床意义。

老年人（65 岁及以上）

对使用 60 mg 达泊西汀单次给药的临床药理学研究的分析表明，健康老年男性与健康青年男性在药代动力学参数（C_max，AUC_inf，T_max）上没有显著差异。

肾功能损害

在一项使用 60 mg 达泊西汀的单次给药临床药理学研究中，在具有轻度（肌酐清除率为 50 至 80 mL/min）、中度（肌酐清除率为 30 至<50 mL/min）和重度（肌酐清除率<30 mL/min）肾功能损害的受试者中，均未观察到肌酐清除率与达泊西汀 C_max或 AUC_inf之间存在关联。在所有受试者中，仅有一小部分（<1%）达泊西汀能够在 3-4 天时间内以完整的形式从尿液中回收。轻度或中度肾功能损害的患者，在使用达泊西汀时不需要进行剂量调整，但是应该慎用。未在需要肾透析的患者中对达泊西汀的药代动力学进行评价。在重度肾功能损害患者中的数据有限。重度肾功能损害的患者可能耐受性较差，或者暴露的变异性较大；因此，不推荐重度肾功能损害的患者使用本品。

肝功能损害

在轻度肝功能损害的患者中，非结合达泊西汀的 C_max降低了 28% 而非结合达泊西汀的 AUC 没有改变。非结合活性部分 C_max和 AUC（指非结合的达泊西汀和去甲基达泊西汀的总暴露量）分别降低了 30% 和 5%。在中度肝功能损害患者中，非结合达泊西汀的 C_max没有本质变化（降低 3%），非结合达泊西汀的 AUC 升高了 66%。非结合活性部分的 C_max没有本质变化，非结合活性部分的 AUC 升高一倍。

在重度肝功能损害患者中，非结合达泊西汀的 C_max降低了 42%，但是非结合达泊西汀的 AUC 升高了约 223%。活性部分的 C_max和 AUC 也有相似的变化。（参见【用法用量】和【禁忌】）

细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）

在一项 60 mg 本品单次给药的临床药理试验中，CYP2D6 弱代谢者的血浆浓度要高于泛代谢者（达泊西汀的 C_max大约高 31%，AUC_inf大约高 36%；去甲基达泊西汀的 C_max大约高 98%，AUC_inf大约高 161%）。因此，本品活性部分的 C_max可能大约升高 46%，AUC 大约升高 90%。这种升高可能导致更高的剂量相关的不良事件发生率和严重度。达泊西汀在 CYP2D6 弱代谢者中的安全性着重关注同时服用其他会抑制达泊西汀代谢的药物，像 CYP3A4 的中和强抑制剂。（参见【用法用量】、【禁忌】和【注意事项】）

在 CYP2D6 快速代谢者中达泊西汀和去甲基达泊西汀的血浆浓度预计会下降。

遗传毒性：达泊西汀 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤 tk 试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验以及小鼠体外微核试验结果为阴性。

生殖毒性：达泊西汀对雌雄大鼠生育力、生殖功能或生殖器官形态学未见明显影响，对大鼠或兔未见胚胎或胎仔毒性。

致癌性：大鼠连续 2 年灌胃给予达泊西汀 225 mg/kg/天（暴露量约为男性临床拟用最大剂量 60 mg 的 2 倍），未见致癌性。Tg.rasH2 小鼠连续 6 个月给予达泊西汀最大可能剂量 100 mg/kg（稳态暴露量低于人体单次给予 60 mg 暴露量）或连续 4 个月给予达泊西汀 200 mg/kg 也未导致肿瘤发生。