沙美特罗替卡松吸入粉雾剂（奈乌泰科）

每泡含昔萘酸沙美特罗 50 μg（按 C₂₅H₃₇NO₄计）与丙酸氟替卡松 250 μg，递送剂量为昔萘酸沙美特罗 47 μg（按 C₂₅H₃₇NO₄计）与丙酸氟替卡松 231 μg

参见【用法用量】和【注意事项】。

所有与单一成分（昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松）有关的不良反应列表如下。与单一成分不良反应的特征相比，未发现与复方制剂有关的其他不良反应。

按系统器官分类和发生频率总结的不良事件列表如下，频率分为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100-<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）和十分罕见（<1/10000）。大部分事件发生频率数据来源于原研产品 23 项哮喘和 7 项 COPD 研究的临床试验汇总数据。并不是所有事件均来自于临床试验，部分事件发生频率计算是基于自发报告的数据。

临床试验数据

感染与侵染

常见：口咽部念珠菌病、肺炎（COPD 患者）。

罕见：食管念珠菌感染。

免疫系统病变

过敏反应：

偶见：皮肤过敏性反应、呼吸困难。

罕见：过敏反应。

内分泌紊乱

可能出现的系统作用，包括（见【注意事项】）：

偶见：白内障。

罕见：青光眼。

代谢疾病和营养不良

偶见：高血糖。

精神疾病

偶见：高血糖。

精神疾病

偶见：焦虑、睡眠障碍。

罕见：行为变化，包括多动和烦躁（主要指儿童）。

神经系统疾病

十分常见：头痛（见【注意事项】）。

偶见：震颤（见【注意事项】）。

心脏疾病

偶见：心悸（见【注意事项】）、心动过速、心房颤动。

罕见：心律失常，包括室上性心动过速和期前收缩。

呼吸、胸廓和纵隔疾病

常见：声嘶/发音困难。

偶见：咽喉刺激。

皮肤和皮下组织疾病

偶见：挫伤。

肌肉骨骼和结缔组织疾病

常见：肌肉痉挛、关节痛。

上市后数据

免疫系统疾病

过敏反应，表现为：

罕见：血管神经性水肿（主要是面部和口咽部水肿）和支气管痉挛。

内分泌紊乱

可能出现的系统作用，包括（见【注意事项】）：

罕见：库欣氏综合征（Cushing's Syndrome）、库欣样特征（Cushingoid features）、肾上腺功能抑制、儿童和青少年生长发育迟缓、骨矿物质密度降低。

呼吸、胸廓和纵隔疾病

罕见：矛盾性支气管痉挛（见【注意事项】）。

其他不良反应

在非原研产品出口国的其他国家的说明书中列出了不论研究者确认是否与药物相关，发生率高于安慰剂组的其他不良事件包括：淋巴结症状和体征、肌肉损伤、骨折、伤口和撕裂伤、挫伤和水肿、耳部症状和体征、鼻部症状和体征、鼻腔鼻窦不适、角膜炎和结膜炎、牙齿不适和疼痛、胃肠道症状和体征、口腔溃疡、口腔不适和疼痛、下呼吸道症状和体征、肺炎、肌肉僵硬、肌肉痉挛和抽搐、骨骼和软骨不适、睡眠障碍、神经压迫综合症、病毒感染、疼痛、腹部不适、液体潴留、细菌感垫、异常味道、皮肤病毒感染、皮肤呈斑片状和获得性鱼鳞病、皮脂和汗液异常。

对本品中任何活性成分或赋形剂有过敏史者禁用。

本品含乳糖，对乳糖及牛奶过敏的患者禁用。

本品为昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松组成的复方制剂。

沙美特罗是选择性长效β₂-肾上腺素受体激动剂（LABA），可抑制人肺部肥大细胞炎性介质（如组胺、白三烯和前列腺素 D₂）的释放，可持久扩张支气管。沙美特罗还具有非支气管扩张剂的药理活性，单剂吸入后能长效抑制人体吸入过敏原后的速发与迟发过敏反应，降低气道的高反应性。

丙酸氟替卡松是合成的甾体类皮质类固醇激素，吸入给药后可作用于多种炎性细胞和炎性介质，具有肺部抗炎作用，能改善哮喘症状和控制症状恶化。

在动物及人体内均无证据表明经吸入途径同时使用沙美特罗与丙酸氟替卡松会影响两成分各自的药代动力学。因此从药代动力学的角度来说两种成分可以分开考虑。

由 15 例健康受试者参加的一项安慰剂对照、交叉药物相互作用研究中，同时使用羟萘酸沙美特罗吸入粉雾剂（50 μg，一天两次吸入）及 CYP3A4 抑制剂酮康唑（400 mg，一次口服）治疗 7 天，导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加（C_max的 1.4 倍，AUC 的 15 倍）。重复给药后，不增加沙美特罗蓄积量。3 例受试者因出现心电图 QTc 间期延长或伴有窦性心动过速的心悸而退出羟萘酸沙美特罗吸入粉雾剂和酮康唑联合使用。其余 12 例受试者同时使用羟萘酸沙美特罗吸入粉雾剂和酮康唑，没有对心率、血钾或 QTc 间期产生有临床意义的影响（参见【注意事项】及【药物相互作用】）。

沙美特罗：

沙美特罗在肺局部起作用，因此血浆水平并不作为治疗指标。另外，关于沙美特罗的药代动力学的资料是有限的，因为吸入治疗剂量后的药物血浆浓度很低（约 200pg/mL 或更低），检测血浆中的药物有技术上的困难。

常规使用沙美特罗后，可在体循环中监测到羟萘甲酸，其稳态浓度达到约 100 ng/mL。这样的浓度比毒性研究时观察到的稳态水平要低 1000 倍以上。在长期（12 个月以上）常规用药的气道阻塞的患者中，未见到有害作用。

丙酸氟替卡松：

分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中，或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中，或者通过比较这种研究中的药代动力学数据，对现有的每一种吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价。在健康成人受试者中，评价了不同吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度，分别为：丙酸氟替卡松准纳器（Accuhaler/Diskus）为 7.8%，丙酸氟替卡松碟式吸入器（Diskhaler）为 9.0%，丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 10.9%，沙美特罗丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 5.3%，沙美特罗丙酸氟替卡松准纳器（Accuhaler/Diskus）为 5.5%。曾观察到哮喘患者吸入丙酸氟替卡松后系统暴露降低。系统吸收主要通过肺部，起始时迅速，而后缓慢。剩余的吸入剂量将被吞咽，但由于药物的低水溶性和系统前代谢作用，此方式对系统吸收的贡献极小，最终口服生物利用度低于 1%。系统吸收随吸入剂量的增加呈线性增高。丙酸氟替卡松的分布具有血浆清除率高（1150 mL/min），稳态分布容积大（约 300L）和终末半衰期约为 8 小时的特点。其血浆蛋白结合率较高（91%）。丙酸氟替卡松从体循环中被迅速消除，主要被细胞色素 P450 酶 CYP3A4 代谢为一种无活性的羧酸代谢物。丙酸氟替卡松的肾消除可忽略不计（<0.2%），并且其代谢物的肾消除低于 5%。应谨慎合用 CYP3A4 抑制剂，因为这些制剂有可能提高丙酸氟替卡松的系统暴露。

沙美特罗

遗传毒性：Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞/HGPRT 细胞试验、体内小鼠微核试验结果为阴性。

生殖毒性：大鼠经口给予沙美特罗 2 mg/kg（按体表面积计算，相当于成年人临床最大日推荐吸入剂量的约 160 倍）未见对生育力的不良影响。

妊娠大鼠经口给予沙美特罗 2 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床最大日推荐吸入剂量的 160 倍）未见致畸性。妊娠兔经口给予沙美特罗 1 mg/kg/d（按暴露量计算，约为临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 50 倍）或更高剂量可见β-肾上腺素受体激动剂引起典型胚胎毒性，包括眼睑裂、腭裂、胸骨柄融合、肢体和爪屈曲、头骨骨化延迟，兔经口给药 0.6 mg/kg/d（按暴露量计算，约为临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 20 倍）未见上述毒性反应。新西兰兔经口给予沙美特罗 10 mg/kg/d（体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 1600 倍）仅可见头骨骨化延迟，耐受性较好。

昔萘酸沙美特罗可泌入大鼠乳汁。小鼠和大鼠经口给予昔萘酸沙美特罗可通过胎盘屏障。

致癌性

小鼠 18 个月致癌性试验：沙美特罗经口给药，在 ≥ 1.4 mg/kg 剂量下（按暴露量计算，约为成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 20 倍），可见剂量依赖性的子宫平滑肌增生、腺囊性增生、平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率增加；在 0.2 mg/kg 剂量下（按暴露量计算，约为成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 3 倍）未见肿瘤发生。

大鼠 2 年经口和吸入给药致癌性试验：沙美特罗在 ≥ 0.68 mg/kg 的剂量下（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 55 倍和 25 倍）可剂量依赖的增加卵巢系膜平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率；在 0.21 mg/kg 剂量下（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 15 倍和 8 倍）未见肿瘤发生。沙美特罗对啮齿类动物的致瘤性与其他β.肾上腺素受体激动剂相似，尚不明确与人类的相关性。

丙酸氟替卡松

遗传毒性：Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维细胞/HGPRT 细胞试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、体内小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 50 μg/kg（按体表面积计算，小于临床最大日推荐吸入剂量）未见对生有力的不良影响，可见雄性前列腺重量显著降低。妊娠小鼠和大鼠皮下注射分别给予丙酸氟替卡松 45 和 100 μg/kg/d（按体表面积计算，小于或相当于临床最大日推荐吸入剂量）可见胚胎发育迟滞、脐疝、腭裂、头骨骨化延迟，上述胚胎毒性是强效皮质醇激素类化合物的特征毒性反应。大鼠吸入给药，在 68.7 μg/kg/d（按体表面积计算，约相当于临床最大日推荐吸入剂量）剂量下未见致畸性。

妊娠兔皮下注射给予丙酸氟替卡松 4 μg/kg/d（按体表面积计算，小于临床最大日推荐吸入剂量）可见胚胎重量减轻和腭裂。兔经口给药在 300 μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床最大日推荐吸入剂量的 5 倍）剂量下未见致畸性。丙酸氟替卡松口服给药后生物利用度低，兔经口给药后血浆中未检测到丙酸氟替卡松。啮齿类动物对口服皮质醇激素的致畸性较人类敏感。

小鼠和大鼠皮下注射或兔经口给予丙酸氟替卡松可通过胎盘屏障。丙酸氟替卡松可泌入大鼠乳汁。

致癌性：小鼠连续 78 周经口给药，在 1000 μg/kg（按体表面积计算，分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 4 倍和 10 倍）剂量下未见致癌性。大鼠连续 104 周吸入给药，在 57 μg/kg（按体表面积计算， ≤ 成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量）剂量下未见致癌性。

复方研究

复方生殖毒性

小鼠联合用药生殖毒性试验中，母鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 150 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 3/5），同时经口给予沙美特罗 10 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 410 倍）可见腭裂、死胎、着床丢失增加以及骨化延迟，上述生殖毒性是糖皮质醇激素的常见不良反应。小鼠联合给予丙酸氟替卡松和沙美特罗，在 40 μg/kg/d 和 1.4 μg/kg/d（按体表面积计算相当于为临床最大日推荐吸入剂量的 1/6 和 55 倍）剂量下，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。

大鼠联合用药生殖毒性试验中，母鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 100 μg/kg/d（按体表面积计算相当于临床最大日推荐吸入剂量），同时经口给予沙美特罗 10 μg/kg/d（按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 810 倍）可见胚胎体重减轻、脐疝、骨化延迟和枕骨异常。联合给药在 30 μg/kg/d 和 1 mg/kg/d 剂量下（按体表面积计算，分别小于临床最大日推荐吸入剂量和相当于临床最大日推荐吸入剂量的 88 倍）未见上述毒性反应。

其他毒性

沙美特罗与丙酸氟替卡松大剂量联合用药时对心血管系统有一定的相互作用，可引起大鼠暂时性的轻度心房心肌炎和局灶性冠状动脉炎，常规剂量给药后可缓解。联合用药时可见犬心率增加量超过沙美特罗单药用药。临床研究中未见人体出现相应的心血管系统严重不良反应。

未观察到联合用药对单药其他毒性的增加效应。