泰阁（注射用替加环素）

50 mg

由于在成年患者的研究中观察到接受替加环素治疗者的死亡率增加，因此未进一步评价儿童应用替加环素的疗效与安全性。因此，不推荐 18 岁以下儿童使用。

对于无其他药物可用的感染，经有经验的感染科医生或临床医生讨论后，本品适用于治疗 8 岁及以上儿童患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染。基于儿科患者药代动力学研究的数据，推荐了 8 至 17 岁儿科患者的用药剂量（见【用法用量】），以在没有其他可用抗菌药物的情况下参考。

因为药物对牙齿发育的作用，不推荐用于 8 岁以下患者。

由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。

在多个临床研究中，共有 2514 例患者接受了替加环素治疗，其中 7% 患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中 6% 因治疗中出现不良反应而中止治疗。表 1 所列为治愈访视过程中，临床研究接受治疗的患者中的发生率 ≥ 2% 的不良反应的发生率。

对全部 13 个设有对照组的 III 期和 IV 期临床研究进行分析，接受替加环素治疗的受试者死亡率为 4.0%（150/3788），接受对照抗菌药物的死亡率为 3.0%（110/3646）。在对这些研究的汇总分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为 0.6%（95%CI0.1，1.2）（见表 2）。导致这种不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染恶化、感染并发症或基础疾病恶化的结果。

在获批适应症 cSSSI、cIAI 和 CABP 中进行的所有研究（包括上市后研究一项 cSSSI 研究，两项 cIAI 研究）的死亡率分析显示，替加环素组和对照药组的校正后死亡率分别为 2.5%（66/2640）和 1.8%（48/2628）。按研究权重分层的校正后死亡率风险差异为 0.6%（95%CI0.0，1.2）。

在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良反应的发生率较对照组高，分别为 7.1% 和 5.3%。替加环素治疗组脓毒症/脓毒性休克严重不良反应的发生率较对照组高，分别为 2.2% 和 1.1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以结果与治疗的关系不能明确。

接受替加环素治疗的患者在治疗后报告的 AST 和 ALT 异常频率高于对照药物治疗的患者（更常发生在治疗期间）。

最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第 1-2 天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为 26%（轻度占 17%，中度占 8%，重度占 1%），呕吐的发生率为 18%（轻度占 11%，中度占 6%，重度占 1%）。

复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为 35% 和 9%，呕吐的发生率分别为 20% 和 4%。复杂性腹腔内感染（cIAI）患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为 25% 和 21%，呕吐的发生率分别为 20% 和 15%。社区获得性细菌性肺炎（CABP）患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为 24% 和 8%，呕吐的发生率分别为 16% 和 6%。

替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1.6%）和呕吐（1.3%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（<1%）。

伪膜性结肠炎，严重程度可以为轻度至威胁生命。

非敏感性微生物过度生长，包括真菌。

甘氨酰环素类抗生素在结构上与四环素类抗生素相似。四环素类不良反应可能包括光敏感、假性脑瘤、胰腺炎和抗合成代谢作用，导致 BUN 升高、氮质血症、酸中毒和高磷血症，或固定药疹。

如果在牙齿发育期间使用替加环素，可能导致永久性牙齿变色。

下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中有报道（<2%）：

全身性不良事件：注射部位炎症，注射部位疼痛，注射部位反应，脓毒性休克，过敏反应，寒战，注射部位水肿，注射部位静脉炎

心血管系统：血栓性静脉炎

消化系统：厌食，黄疸， 大便异常

代谢/营养系统：肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症

特殊感觉：味觉倒错

血液淋巴系统：活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率（INR）升高，血小板减少

皮肤及其附属结构：瘙痒

泌尿生殖系统：阴道念珠菌病，阴道炎，白带过多

下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。

下面列表显示使用替加环素时报告的不良反应，包括临床试验和上市后经验。

从两项药代动力学（PK）研究获得的安全性数据非常有限。在这两项研究中，替加环素组没有观察到新的或非预期安全问题。

一项开放性、剂量递增、单剂量 PK 研究在 25 名最近从感染中康复的 8 至 16 岁儿童中研究了替加环素的安全性。在这 25 名受试者中，替加环素的不良反应特性与在成人中的大体一致。

另外一项开放性、剂量递增、多剂量 PK 研究在 58 名 8 至 11 岁儿童（15 名患有 cSSSI、24 名患有 cIAI 及 19 名患有社区获得性肺炎）中研究了替加环素的安全性。在这 58 名受试者中，替加环素的不良反应特性与在成人中的大体一致，但恶心（48.3%）、呕吐（46.6%）和血清脂肪酶升高（6.9%）在儿童中比在成人中更常见。

药物批准后报告疑似不良反应很重要。这样能继续监测药物的益处/风险平衡。

禁用于已知对本品任何成分过敏的患者。药物反应包括过敏反应。

对四环素类抗生素过敏的患者可能对替加环素过敏。

作用机制：

替加环素通过与核糖体 30 S 亚单位结合、阻止氨酰化 tRNA 分子进入核糖体 A 位而抑制细菌蛋白质合成。这阻止了氨基酸残基进入肽链使其延长。总体上说，替加环素为抑菌剂。然而，试验证实替加环素对肺炎链球菌和嗜肺军团菌的分离株具有杀菌活性。

耐药性：

目前未发现替加环素与其他抗菌药物间存在交叉耐药性。替加环素受四环素类两大耐药机制（核糖体保护和外排机制）的影响较小。此外，替加环素不受β内酰胺酶（包括超广谱β内酰胺酶）、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变（如旋转酶/拓扑异构酶）等耐药机制的影响。然而，一些产 ESBL 的菌株可能通过其他耐药机制对替加环素产生耐药性。一些细菌（例如，醋酸钙不动杆菌和鲍曼不动杆菌复合物）中替加环素的耐药性与多重耐药性 MDR 外排泵相关。

体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物有拮抗作用。

抗微生物活性：

无论体外试验或【适应症】所描述的临床感染研究均显示替加环素对下列细菌的大多数分离株具有抗菌活性：

革兰阳性菌：

粪肠球菌（仅限万古霉素敏感菌株）

金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）

无乳链球菌

咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）

肺炎链球菌（青霉素敏感菌株）

化脓性链球菌

革兰阴性菌：

弗劳地枸橼酸杆菌

阴沟肠杆菌

大肠埃希菌

流感嗜血杆菌

产酸克雷伯菌

肺炎克雷伯菌

嗜肺军团菌

厌氧菌：

脆弱拟杆菌

多形拟杆菌

单形拟杆菌

普通拟杆菌

产气荚膜梭菌

微小消化链球菌

体外研究资料证实替加环素对下列细菌具有抗菌活性，但其临床意义尚不清楚。这些细菌中至少 90% 菌株的体外最低抑菌浓度（MIC）低于或等于替加环素对类似菌属或微生物群的敏感临界浓度。然而替加环素治疗这些细菌所致临床感染的安全性和有效性尚未被充分且良好对照的临床试验所证实。

革兰阳性菌：

鸟肠球菌

酪黄肠球菌

粪肠球菌（万古霉素耐药菌株）

屎肠球菌（万古霉素敏感和耐药菌株）

鸡鹑肠球菌

产单核细胞李斯特菌

表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）

溶血葡萄球菌

革兰阴性菌：

鲍曼不动杆菌*

嗜水气单胞菌

克氏柠檬酸杆菌

产气肠杆菌

流感嗜血杆菌（氨苄西林耐药株）

副流感嗜血杆菌

多杀巴斯德菌

粘质沙雷菌

嗜麦芽窄食单胞菌

厌氧菌：

吉氏拟杆菌

卵性拟杆菌

消化链球菌属

紫单胞菌属

普雷沃菌属

其他细菌：

脓肿分枝杆菌

偶发分枝杆菌

*已有不动杆菌感染使用替加环素标准治疗期间出现耐药性的报道，这种耐药性归结于多重耐药（MDR）外排泵机制。监测感染复发对患者非常重要，这样的病例建议更频繁检测。如果疑似复发，血液和其他标本应被采集并培养现有细菌。所有分离菌株应被鉴定并进行对替加环素及其它合适的抗菌药的敏感性检测。

药敏试验方法：

在可能时，临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告，此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药敏试验结果的总结。这些报告有助于临床医生选择用于治疗的抗菌药物。

稀释法

抗菌药物最低抑菌浓度（MIC）的测定采用定量法。这些 MIC 可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。MIC 应采用标准化测试方法（肉汤稀释法和/或琼脂稀释法或微量稀释法）来确定。对于使用肉汤稀释法监测需氧菌，MIC 须在新鲜配制（12 小时内）的测试介质中进行。MIC 值应该根据表 13 所提供的标准进行判读。

扩散法

需要测量抑菌圈直径的定量法也可用于重复估计细菌对抗菌药物的敏感性。应采用标准化测试方法测定抑菌圈尺寸。此操作使用 15µg 替加环素浸渍纸片以检测微生物对替加环素的敏感性。纸片扩散法折点见表 13。

厌氧技术

由于肉汤稀释法的质控参数尚未确立，替加环素厌氧药敏试验应该采用琼脂稀释法进行。

报告结果为“敏感”（S）时表示，抗菌药物在感染部位达到通常可达到的浓度时很可能能够抑制病原体生长。报告为“中介”（I）则提示结果可疑，如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感，那么应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或在可以高剂量使用药物的情况下，此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲地带，以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的偏差。“耐药”（R）表示抗菌药物即使达到通常可达到的浓度，也可能无法抑制病原体生长；应选择其他疗法。

质量控制

标准化药敏试验程序需要采用实验室质控措施，以监测并确保本试验所用用品和试剂的准确性和精密性，以及试验执行人员的操作方法正确。标准替加环素粉末应能提供以下表 14 所示的 MIC 值范围。采用 15µg 替加环素纸片的扩散技术应该达到表 14 所示的标准。

根据临床药理学研究汇总资料，替加环素单剂量和多剂量静脉给药后的平均药代动力学参数总结见表 3。替加环素静脉输注时间大约 30-60 分钟。

根据临床研究（0.1-1.0µg/mL）观察，替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为 71%-89%。替加环素的稳态分布容积平均 500-700L（7-9L/kg），提示替加环素组织分布广泛，其分布超过其血浆容积。

33 位健康志愿者接受替加环素首剂 100 mg 继之 50 mg 每 12 小时给药之后，肺泡细胞中替加环素的 AUC_{0-12 h}（134µg·h/mL）比血清 AUC_{0-12 h}高约 78 倍，上皮细胞衬液中替加环素的 AUC_{0-12 h}（2.28µg·h/mL）比血清 AUC_{0-12 h}约高 32%。10 位健康受试者的皮肤水疱液中替加环素的 AUC_{0-12 h}（1.61µg·h/mL）较血清 AUC_{0-12 h}约低 26%。

在单剂量研究中，在接受切除组织的择期手术或医疗操作之前给予受试者替加环素 100 mg。与血清药物浓度相比，替加环素给药 4 小时后胆囊（38 倍，n = 6）、肺（3.7 倍，n = 5）、结肠（2.3 倍，n = 6）的药物浓度较高，而滑液（0.58 倍，n = 5）和骨骼（0.35 倍，n = 6）的药物浓度较低。多剂量给药后这些组织的替加环素浓度尚未进行研究

替加环素的代谢并不广泛。应用人肝微粒体、肝脏切片和肝细胞进行替加环素体外研究，结果仅产生痕量代谢产物。在接受¹⁴C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要¹⁴C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体（每种成份均未超过给药剂量的 10%）。

使用过量表达 P-糖蛋白（P-gp）的细胞系进行的一项体外研究显示，替加环素是 P-糖蛋白（P-gp）的底物。对于 P-gp 介导的转运在替加环素体内过程中的潜在作用，目前尚不清楚。

¹⁴C-替加环素给药后粪便和尿液中放射活性的总回收率结果提示，替加环素给药剂量的 59% 通过胆道/粪便排泄消除，33% 经尿液排泄。总剂量的 22% 以替加环素原型经尿液排泄。总之，替加环素排泄的主要途径为替加环素原型及其代谢产物的胆汁分泌。葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径。

一项研究对 10 位轻度肝功能损害患者（ChildPugh 分级 A 级）、10 位中度肝功能损害患者（ChildPugh 分级 B 级）、5 位重度肝功能损害患者（ChildPugh 分级 C 级）与 23 位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较，结果发现轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布并未发生改变。然而，中度肝功能损害患者（ChildPugh 分级 B 级）中替加环素的系统清除率减少 25%，其半衰期延长 23%。重度肝功能损害患者（ChildPugh 分级 C 级）中替加环素的系统清除率减少 55%，其半衰期延长 43%。当患者为严重肝功能损害时，必须进行剂量调整。

一项对 6 名重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30 mL/min）、4 名在血液透析前 2 小时应用替加环素的终末期肾病（ESRD）患者、4 名在血液透析后 1 小时应用替加环素的终末期肾病（ESRD）患者和 6 名健康对照受试者的单剂量研究进行了比较，结果发现任何肾功能损害患者组替加环素的药代动力学特性均未见显著改变，替加环素也不能经过透析清除。所以肾功能损害或接受血液透析治疗患者无需调整本品的剂量。

有两项研究对替加环素的药代动力学特性进行了研究。第一项研究中 8-16 岁儿童（n = 24）接受了单剂量替加环素（0.5、1 或 2 mg/kg，分别不超过最高剂量 50 mg、100 mg 和 150 mg），静脉给药时间 30 分钟。第二项研究中 8-11 岁儿童接受了多剂量替加环素（0.75、1 或 1.25 mg/kg，不超过最高剂量 50 mg），每 12 小时静脉给药一次，给药时间 30 分钟。在这些研究中未给予负荷剂量。药代动力学参数总结在表 4 中。

成人在接受推荐的 100 mg 负荷剂量以及随后每 12 小时 50 mg 剂量之后，其目标 AUC_{0-12 h}约为 2500 ng•h/mL。

两项研究的群体 PK 分析表明，在 8 岁及以上儿童中体重是替加环素清除率的协变量。8 至<12 岁儿童在每 12 小时 1.2 mg/kg 替加环素（最大剂量为每 12 小时 50 mg）的给药方案下，以及 12 至<18 岁青少年在每 12 小时 50 mg 的给药方案下得到的暴露量均与成人在获批准的给药方案下得到的暴露量相当。

在这些研究中，有多名儿童的 C_max值大于成人患者。因此，在儿童和青少年中应注意替加环素的输注速率。

健康老年受试者（年龄 65-75 岁，n = 15；年龄>75 岁，n = 13）和年轻受试者（n = 18）单剂量给予本品 100 mg 之后的药代动力学特性并无显著差异，因此无需根据年龄调整剂量。

在参加临床药理学研究的 38 位女性和 298 位男性受试者的汇总分析中，女性受试者中替加环素的平均（±SD）清除率（20.7±6.5L/h）与男性受试者无显著差异（22.8±8.7L/h）。因此无需根据性别调整替加环素的剂量。

在参加临床药理学研究的 73 位亚裔受试者、53 位黑人受试者、15 位西班牙裔受试者、190 位白人受试者和 3 位分类为“其他”的受试者的汇总分析中，亚裔受试者（28.8±8.8L/h）、黑人受试者（23.0±7.8L/h）、西班牙裔受试者（24.3±6.5L/h）、白人受试者（22.1±8.9L/h）和“其他”受试者（25.0±4.8L/h）之间替加环素的平均（±SD）清除率无显著差异。因此无需根据种族调整替加环素的剂量。

1. 复杂性腹腔内感染

二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 1 和研究 2）比较了本品（首剂静脉 100 mg，继之 50 mg 每 12 小时）和亚胺培南/西司他丁（静脉 500 mg 每 6 小时）治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）的疗效和安全性，疗程 5-14 天。入选研究的是诊断阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、腹腔内脓肿、小肠穿孔及腹膜炎等的复杂性腹腔内感染患者。主要疗效终点为 TOC 访视时微生物学可评价（ME）患者和微生物学修正的意向性治疗（m-mITT）患者的临床疗效。见表 5。TOC 访视时微生物学可评价患者按病原菌分类的临床治愈率见表 6。

2. 复杂性皮肤和皮肤软组织感染

二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 1 和研究 2）比较了本品（首剂静脉 100 mg，继之 50 mg 每 12 小时）和万古霉素（1 g 每 12 小时）/氨曲南（2 g 静脉每 12 小时）治疗成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）的疗效和安全性，疗程 5-14 天。入选研究的是诊断伤口感染和蜂窝织炎（ ≥ 10 cm，需要外科手术/引流或合并复杂性基础疾病）、大脓肿、感染性溃疡及烧伤等复杂性深部软组织感染患者。主要疗效终点为治愈（TOC）访视时临床可评价（CE）患者和临床修正的意向性治疗（c-mITT）患者的临床疗效。见表 7。TOC 访视时微生物学可评价患者按病原菌分类的临床治愈率见表 8。

二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 1 和研究 2）比较了本品（首剂静脉 100 mg，继之 50 mg 每 12 小时）和左氧氟沙星（500 mg 静脉注射每 12 或 24 小时）治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）的疗效和安全性。在研究 1 中，在静脉给药治疗至少三天后，两个治疗组都被允许转换为口服左氧氟沙星（每日 500 mg），整个疗程为 7 到 14 天。入选研究的是患有社区获得性细菌性肺炎并且需要入院治疗进行静脉注射治疗的患者。主要疗效终点为治愈（TOC）访视时临床可评价（CE）患者和临床修正的意向性治疗（c-mITT）患者的临床疗效，见表 9。TOC 访视时微生物学可评价患者按病原菌分类的临床治愈率见表 10。

进一步对替加环素治疗效果进行评估，进行了一项事后分析，包含具有高死亡风险的 CABP 患者，这个人群中的抗菌药物治疗作用有历史数据来证实。高危群体包括来自两个研究符合以下条件的 CABP 患者：

分析结果详见表 11。年龄 ≥ 50 岁是高危群体中最普遍的危险因素。

4. 儿童人群

在一项开放性、剂量递增、多剂量研究中，39 名患有 cIAI 或 cSSSI 的 8 至 11 岁儿童被给予替加环素（0.75、1 或 1.25 mg/kg）治疗。所有患者至少连续 3 天而最多连续 14 天接受静脉替加环素治疗，在第 4 天或之后可选择转用口服抗生素。

在最后一个剂量的治疗后的第 10 到 21 天之间评估临床治愈情况。修正的意向性治疗（mITT）患者的临床疗效见表 12。

由于该研究允许合并使用其他抗生素，以上疗效数据应谨慎评估。此外还应考虑到研究入组的患者人数较少。

5. 心脏电生理学

在 46 名健康受试者中开展了一项随机、安慰剂和活性药物对照，4 组交叉的全面 QTc 研究，未检测到替加环素 50 mg 或 200 mg 单次静脉给药对 QTc 间期的显著影响。

在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞体外染色体畸变试验、CHO 细胞（HGRPT 基因位点）体外正向突变试验、小鼠淋巴瘤细胞体外正向突变试验以及体内小鼠微核试验中，均未发现替加环素具有致突变或致染色体断裂作用。

以 AUC 计算，替加环素在大鼠中的暴露剂量达到人日剂量的 5 倍时未见对其交配或生育力的影响，对雌性大鼠的卵巢或动情周期也未见给药相关性影响。

胚胎-胎仔发育研究中，对大鼠和兔在器官发生期分别以最高 12 mg/kg/天和 4 mg/kg 的剂量（暴露量为临床推荐剂量下系统暴露量的 5 倍和 1 倍）给药。在大鼠中，存在母体毒性的情况下，可见胎仔体重下降和胎仔骨骼变异（耻骨、坐骨和上枕骨骨化减少，第 14 肋骨发育不全的发生率增加）。在兔中，存在母体毒性的情况下，可见胎仔体重下降。非临床安全性研究中，¹⁴C 标记的替加环素可透过胎盘进入胎仔组织中。

未进行动物终生研究以评价替加环素的致癌性。

重复给药毒性：

在 2 周研究中，以 AUC 计算，分别给予大鼠和犬相当于 8 倍和 10 倍人每日剂量的替加环素暴露量时，可出现与骨髓抑制相关的红细胞、网状细胞、白细胞、血小板减少。在 2 周的给药之后，这些改变呈可逆性。

给予大鼠替加环素之后未观察到光敏感性证据。

大鼠和犬静脉推注替加环素，以 AUC 计算，暴露量分别相当于人每日剂量的 14 倍和 3 倍时，可导致组胺反应。