甲磺酸艾立布林注射液（艾乐林）

2 mL：1 mg

尚未在小于 18 岁的儿科患者中验证艾立布林的安全性和有效性。

安全性特征总结

在接受艾立布林治疗的 1559 名乳腺癌患者中，观察到的最常见（ ≥ 25%）不良反应按照降序排列，包括中性粒细胞减少症、脱发、乏力/疲乏、周围神经病、恶心和白细胞减少症。最常见的 3/4 级不良反应是中性粒细胞减少症（49.3%）；导致中止艾立布林治疗的最常见不良反应是周围神经病（3.4%）。

不良反应的列表（中国以外的研究）

除非另外说明，表中给出了在 5 项 II 期和 2 项 III 期研究中，接受推荐剂量的 1559 名乳腺癌患者中观察到的不良反应的发生率。

中性粒细胞减少症

在 902/1559（所有级别的 57.9%）乳腺癌人群中，中性粒细胞减少症被报告为一种治疗中出现的不良事件（TEAE）。包括中性粒细胞减少和中性粒细胞实验室检查异常的 TEAE 频率为 1314/1559（84.3%）。乳腺癌患者的中位治疗时间为 15.9 周。观察到的中性粒细胞减少症是可逆的，并且为非累积的：达到最低值的平均时间为 13 天，并且从重度中性粒细胞减少症（<0.5 × 10⁹/L）中恢复的平均时间是 8 天。

在 EMBRACE 研究（NCT00388726）中，约 12%（62/503）的转移性乳腺癌患者出现持续 1 周以上的重度中性粒细胞减少（ANC<500/mm³），导致<1% 的患者停药。约 5%（23/503）的患者出现发热性中性粒细胞减少（发烧 ≥ 38.5 ℃ 伴有 3 级或 4 级中性粒细胞减少），其中 2 例（0.4%）患者死于发热性中性粒细胞减少引起的并发症。

重度中性粒细胞减少症可根据相关指南，由医生决定使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或者等同药物进行治疗。在 EMBRACE 研究（NCT00388726）中，有 18% 艾立布林治疗的乳腺癌患者接受 G-CSF。

弥漫性血管内凝血

已经报告了弥漫性血管内凝血病例，这些病例通常与中性粒细胞减少症和/或脓毒症有关。

周围神经病

1559 名乳腺癌患者中，导致中止艾立布林治疗的最常见不良反应是周围神经病（3.4%）。发生 2 级周围神经病的中位时间是 12.6 周（4 个周期后）。

7.4% 的乳腺癌患者发生 3 级或 4 级周围神经病。临床试验中，既往存在神经病的患者与参加研究时无神经病的患者相比，新发症状或症状加重的情况相似。

既往存在 1 级或 2 级周围神经病的乳腺癌患者中，治疗中出现的 3 级周围神经病的频率是 14%。

肝毒性

在艾立布林治疗前，一些肝酶正常/异常的患者中，开始艾立布林治疗后，有报告肝酶水平升高的情况。大部分患者中，此类升高发生在艾立布林治疗的第 1-2 周期，但是大部分患者的肝酶水平升高可能是肝脏适应艾立布林治疗的表现，而并非显著肝毒性的表现，但也报告为肝毒性的不良事件。

上市后不良反应（国外）

下述不良反应是在艾立布林国外批准后发现的。这些不良反应是由规模不确定的人群自发报告，因此通常无法可靠地估计其发生率或与用药建立因果关系。

血液及淋巴系统疾病：淋巴细胞减少症

免疫系统疾病：药物性超敏反应

感染及侵染类疾病：感染性肺炎，脓毒症/中性粒细胞减少性脓毒症

肝胆系统疾病：肝脏毒性

胃肠疾病：胰腺炎

代谢及营养类疾病：低镁血症，脱水

呼吸、胸和纵膈腔疾病：间质性肺病

皮肤及皮下组织疾病：瘙痒症，Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死松解症

不良反应的列表（中国的研究）

在中国人群中，艾立布林治疗的患者（ ≥ 20%）中观察到的最常见不良反应按照降序排列，包括白细胞计数降低（92.8%），中性粒细胞计数降低（89.8%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（39.0%），丙氨酸氨基转移酶升高（34.1%），贫血（27.7%），乏力（21.6%），血红蛋白降低（20.1%）。

在中国人群中，艾立布林治疗的患者（ ≥ 5%）中最常见的 3 级或以上不良反应为中性粒细胞计数降低（79.9%），白细胞计数降低（63.6%），粒细胞计数降低（9.1%）。

除非另外说明，表中列出了在中国进行的 III 期研究（研究 304-一项开放性、随机化、多中心临床试验，NCT02225470）中，接受艾立布林治疗的 264 名乳腺癌患者中 ≥ 10% 的患者发生的不良反应。

-对活性物质或任何辅料有过敏反应者禁用。 

-哺乳期禁用。

艾立布林抑制微管的生长期而对其缩短期没有影响，并将微管蛋白分割为无活性的聚集体。艾立布林通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制导致 G₂/M 期细胞周期阻滞，有丝分裂纺锤体分裂，最终在长时间有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。

此外，给予艾立布林可引起人乳腺癌细胞形态学和基因表达改变，同时降低其体外迁徙和侵袭。在人乳腺癌小鼠移植瘤模型中，艾立布林可增加肿瘤核心区的血流灌注和通透性，从而减少肿瘤缺氧，改变肿瘤样本中与表型相关的基因表达。

分布

艾立布林的药动学特征为，首先出现快速分布期，然后出现延长消除期，平均终末半衰期约为 40 小时。其具有较大分布容积（均值范围 43 至 114L/m²）。

艾立布林与血浆蛋白结合较弱。人血浆中，艾立布林（100-1000 ng/mL）的血浆蛋白结合范围从 49% 至 65%。

代谢

原型艾立布林是患者服用¹⁴C-艾立布林后血浆中的主要循环物质。代谢物浓度仅代表<0.6% 的母体化合物浓度，证实没有艾立布林的主要人体代谢物。

消除

艾立布林清除率较低（均值范围为 1.16 至 2.42L/h/m²）。每周用药时，没有观察到艾立布林发生显著蓄积。在艾立布林 0.22-3.53 mg/m²剂量范围内，药动学特性无剂量或时间依赖性。

艾立布林主要通过胆汁排泄消除。参与排泄的转运蛋白目前尚不清楚。临床前体外研究表明，艾立布林通过 Pgp 转运。但是，研究表明在临床相关浓度时，艾立布林并非为一种体外 Pgp 抑制剂。另外，酮康唑，即一种 Pgp 抑制剂，作为合并用药，对艾立布林暴露量（AUC 和 C_max）无影响。体外研究还表明，艾立布林并非为 OCT1 的一种底物。

¹⁴C-艾立布林在患者中用药后，大约 82% 的剂量在粪便中消除，9% 在尿液中消除，表明肾脏清除不是艾立布林消除的主要途径。

原型艾立布林代表了粪便和尿液中总放射性的大部分。

肝功能损害

一项评价肝功能损害对艾立布林 PK 影响的研究中，与肝功能正常的患者（n = 6）相比，轻度肝功能损害的患者中（Child-PughA；n = 7），艾立布林暴露量增加至 1.8 倍，中度肝功能损害的患者中（Child-PughB；n = 5），暴露量增加至 2.5 倍。轻度肝功能损害患者中，甲磺酸艾立布林以 1.1 mg/m²剂量用药，中度肝功能损害的患者中，以 0.7 mg/m²剂量用药，与肝功能正常患者中甲磺酸艾立布林 1.4 mg/m²剂量用药的暴露量相似。

肾脏损害

在一项评价肾脏损害对艾立布林 PK 影响的研究中，中度（CLcr30-49 mL/min；n = 7）和重度肾脏损害（CLcr15-29 mL/min；n = 6）患者，与肾功能正常患者（CLcr ≥ 80 mL/min；n = 6）相比，艾立布林剂量标准化后的暴露量高出 1.5 倍。轻度肾脏损害（CLcr50-79 mL/min；n = 27）患者中，没有出现具有临床意义的变化。

年龄、性别和人种的影响

根据在 513 名患者中收集的群体药代动力学数据分析表明，性别、人种和年龄对艾立布林的 PK 没有临床意义的影响。

遗传毒性：

艾立布林 Ames 结果阴性，小鼠淋巴瘤突变试验、大鼠在体骨髓微核试验结果为阳性。

生殖毒性：

艾立布林尚未在人体或动物进行生育力研究。犬和大鼠重复给药毒性试验结果显示，艾立布林可减弱雄性动物的生育力。大鼠连续 3 周、每周 1 次给予艾立布林，在 ≥ 0.43 倍人体推荐剂量（按体表面积换算）时，或大鼠在 5 周内连续 3 周、每周 1 次给予艾立布林，重复 6 个给药周期，在 ≥ 0.21 倍人体推荐剂量（按体表面积换算）时，可见睾丸毒性（生精上皮细胞减少伴精子减少/无精）。犬在 5 周内连续 3 周、每周 1 次给予艾立布林，重复 6 个给药周期，在 ≥ 0.64 倍人体推荐剂量（按体表面积换算）时也可见睾丸毒性。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期（妊娠第 8、10、12 天）静脉注射给予艾立布林，约为人体推荐剂量 1.4 mg/m²（按体表面积换算）的 0.04、0.13、0.43、0.64 倍。在 0.64 倍剂量时，可见流产增加，胎仔外观或软组织严重畸形，包括下颌、舌、胃、脾缺失。在 0.43 倍或以上的母体毒性剂量时，可见胚胎-胎仔死亡/再吸收增加，胎仔体重下降，以及与发育延迟一致的轻度骨骼肌异常。

致癌性：

艾立布林未进行致癌性试验。