泰立沙（甲苯磺酸拉帕替尼片）

250 mg(以 C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S 计)

尚无儿童应用本品的安全性和有效性资料。

拉帕替尼禁用于对本品任何一种成分过敏的患者(参见[不良反应])。

吸收

    本品口服给药吸收不完全，且变异较高(AUC 的变异系数大约是 50%－100%)。经过平均 0.25 小时(范围 0～1.5 小时)的迟滞期后可测得血清药物浓度。给药大约 4 小时后达到血浆峰浓度(C_max)。连续给药 6-7 天可达到稳态，提示有效半衰期为 24 小时。

    每天给药 1250 mg 剂量 C_max稳态几何平均值为 2.43 μg/mL(95% 可信区间 1.57－3.77 μg/mL)，AUC 值为 36.2 μg*h/mL(23.4－56 μg*h/mL)。

    本品与食物同时服用后全身暴露量增加。本品与低脂饮食(5% 脂肪[500 卡路里]或高脂饮食(50% 脂肪[1,000 卡路里])同时服用则其 AUC 值大约分别增高 3 或 4 倍(C_max大约升高 2.5 或 3 倍)。

分布

    本品能与白蛋白和α－1 酸性糖蛋白高度结合(超过 99%)。体外研究显示本品是乳腺癌耐药蛋白 BCRP(ABCG2)和 p－糖蛋白的底物(ABCB1)。体外研究也显示本品在临床有效浓度时能抑制 Pgp(IC₅₀ 2.3 g/mL),BCRP(IC₅₀0.014 g/mL)和肝脏摄取转运蛋白 OATP 1B1(IC₅₀ 2.3 μg/ml)。这些作用对其他药物药代动力学的影响或其他抗癌药物的药理学影响的临床意义还不清楚。本品不会明显抑制肾转运蛋白 OAT 和 OCT(体外实验显示(IC₅₀值 ≥ 6.9 μg/ml)。

代谢

    本品体内代谢有多种酶的参与，主要经过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢,少部分经由 CYP2C19 和 CYP2C8 代谢，产生多种氧化代谢产物，但均不超过粪便中重吸收药物的 14%，或血浆中本品浓度的 10%。

    在临床有效浓度下，本品在体外能抑制 CYP3A(Ki 0.6－2.3 μg/mL)和 CYP2C8(0.3 μg/mL)。本品不能明显抑制下述的人体肝微粒体中的酶:CYP1A2,CYP2C9，CYP2C19，和 CYP2D6 或 UGT 酶(体外 IC₅₀值 ≥ 6.9 μg/mL)。

    健康志愿者接受 CYP3A4 抑制剂酮康唑，每天 2 次，每次 200 mg，连用 7 天，本品的全身暴露量能够提高 3.6 倍，半衰期延长 1.7 倍。

    健康志愿者接受 CYP3A4 诱导剂卡马西平，每天 2 次，每次 100 mg 连用 3 天和每天 2 次，每次 200 mg 连用 17 天，本品的全身暴露量下降大约 72%。

清除

    按临床剂量给药时，单次给药后终末半衰期为 14.2 小时，随剂量增加而增加。重复给药有效半衰期为 24 小时。本品主要通过 CYP3A4/5 酶代谢后由粪便排泄。仅有不到 2%(本品和代谢产物)由尿排出。从粪便中回收的原形拉帕替尼占口服剂量比例的中位数为 27%(范围 3-67%)。

药物相互作用潜能的体外评价

    在体外临床治疗浓度时，拉帕替尼抑制 CYP3A(Ki 0.6 到 2.3 μg/mL)和 CYP2C8(0.3 μg/mL)。拉帕替尼没有显著抑制以下人肝微粒体中的酶：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 或 UGT 酶(体外 IC₅₀值大于等于 ≥ 6.9 μg/mL)。

年龄、性别或种族的影响

儿童患者(18 岁以下)

    尚未确立拉帕替尼在儿童患者中的药代动力学。

老年患者(65 岁或以上)

    基于对个体研究结果的分析，年龄不影响拉帕替尼的药代动力学。对合并数据(年龄范围为 18 至 82 岁)进行的评价表明没有明显的影响。

性别

    性别不影响拉帕替尼的药代动力学。对合并数据(包括超过 300 例女性和超过 450 例男性)进行的评价表明没有明显的差异。

人种/种族

    现有研究数据表明不存在与人种/种族相关的明显差异。

心脏电生理学

    QT 延长(研究 EGF114271)

    在晚期实体瘤患者(N = 58)的一项单盲、安慰剂对照、单序列(安慰剂和活性药物治疗)交叉研究中，评价了拉帕替尼对 QT 间期的影响。在 4 天的治疗期内，在第 1 天早晨和晚上以及第 2 天早晨，每隔 12 小时给予对应安慰剂 3 次。然后，按相同的方式继续给予 2000 mg 的拉帕替尼 3 次，在基线时以及第 2 天和第 4 天相同的时间点进行测量，包括 ECG 和药代动力学样品。第 3 次摄入 2000 mg 的拉帕替尼拉帕替尼后 10 小时测得最大平均△△QTcF(90%CI)为 8.75ms(4.08，13.42)。在多个时间点时，△△QTcF 均超过 5ms 阈值，90%CI 上限超过 10ms 阈值。药效动力学人群(n = 52)获得的结果与可评价人群获得的结果一致(在第 3 次摄入拉帕替尼拉帕替尼后 10 小时测得最大△△QTcF(90%CI)为 7.91ms(4.13，11.68))。药代动力学/药效动力学分析结果证实拉帕替尼拉帕替尼血浆浓度与△△QTcF 之间存在正相关性。

    在拉帕替尼的一组体外安全性药理学研究或在体内动物研究中，没有发现神经系统、呼吸系统或心血管系统方面的影响。

特殊患者人群

肾脏损害者

    没有对本品在肾脏损害的患者或进行血液透析的患者的药代动力学进行特定的研究。但是，肾脏损害可能不影响本品的药代动力学，因为仅有不到 2% 的药物(本品原型药和代谢产物)是由肾脏清除的。

肝脏损害

    在中度(8 例)肝损害和重度(4 例)肝损害的患者和 8 例健康对照者中进行了本品的药代动力学研究。

    给予单药本品口服 100 mg，中度和重度肝损害患者的本品全身暴露量(AUC)分别增加 56% 和 85%。因此，由于药物暴露量的增加，有肝损害的患者服用本品应谨慎。患有重度肝损害的病人服用本品时应减量。在治疗的过程中出现重度肝毒性的患者，需停药，并且不得再次使用本品治疗。(参见[用法用量]和[注意事项])。

药物基因组学

    尚未探索可能影响拉帕替尼药代动力学的药物代谢酶、转运蛋白、受体和其他蛋白方面的多态变异。

    在拉帕替尼单药治疗试验的一项遗传学子研究中，HLA 等位基因 DQA1*02:01 和 DRB1*07:01 导致了肝脏毒性(参见[注意事项])。