沃克（富马酸伏诺拉生片）

按 C₁₇H₁₆FN₃O₂S 计（1）10 mg；（2）20 mg

未进行该项试验且无可靠参考文献。

休克、类速发过敏反应、全血细胞减少、粒细胞缺乏症、白细胞减少、血小板减少、肝功能损害、中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑、严重的结肠炎伴血便如艰难梭菌相关性腹泻。

伏诺拉生单用时：

下表列出了本品国内外临床试验期间报告的不良反应。发生频率分类使用以下惯例并依据国际医学科学组织委员会（CIOMS）指南：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；不详（无法根据可用数据进行估计）。

以下是在伏诺拉生与阿莫西林、克拉霉素和枸橼酸铋钾联用的临床试验中报告的常见不良反应（>1%），且在伏诺拉生单独使用时未观察到，这些不良反应严重程度均为轻度。

心脏器官疾病：心悸；

代谢及营养类疾病：高脂血症；

各类神经系统疾病：味觉倒错；

各类检查：尿蛋白检出，血胆红素升高，血磷升高。

关于阿莫西林、克拉霉素或枸橼酸铋钾的不良反应更多的信息，详见其药品说明书。

以下是在上市后观察到的但上文未包括的不良反应，频率未知。

免疫系统疾病：药物超敏反应（包括过敏性休克）、药物性皮炎、荨麻疹。

肝胆系统疾病：肝毒性、黄疸。

1. 对本品中任何成份过敏的患者禁用。

2. 正在接受阿扎那韦或利匹韦林治疗的患者禁用（参见【药物相互作用】）。

3. 关于与伏诺拉生联合使用的药物（克拉霉素、阿莫西林和枸橼酸铋钾）禁忌的信息，请参阅其说明书中的禁忌项。

伏诺拉生以钾离子竞争性方式可逆性抑制 H ⁺ 、K ⁺ -ATP 酶活性，可长时间停留于胃壁细胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。

1. 抑制胃酸分泌作用

在健康成年男性受试者中伏诺拉生以 10 mg 或 20 mg 剂量给药 7 天后，24 小时内 pH 维持在 ≥ 4 水平的时间百分比分别为 63±9% 和 83±17%。

2. 对血清胃泌素和胃粘膜内分泌细胞密度的影响

（1）伏诺拉生 10 mg 或 20 mg，每日一次，口服给药，血清胃泌素水平持续高于兰索拉唑 15 mg 组。在日本进行的临床试验中，胃溃疡或十二指肠溃疡患者给药结束后 2-8 周血清胃泌素水平恢复正常。

（2）在日本进行的反流性食管炎维持愈合临床试验中，伏诺拉生 10 mg 或 20 mg，每日一次，口服给药，连续 52 周，未观察到胃粘膜中的内分泌细胞密度呈明显增加趋势。

1. 单次给药条件下的药代动力学

下表列出了在空腹和餐后接受单次给予伏诺拉生 20 mg 的健康成年男性受试者中伏诺拉生的药代动力学参数（均值±S.D.）。

2. 连续给药条件下的药代动力学

健康成年男性受试者每日一次接受伏诺拉生 10 mg 或 20 mg，连续给药 7 天，AUC_τ，ss和 C_max，ss随着剂量的增加而成比例地增加，并在给药第 5 天达到稳态。日本人群在给药后第 3 天达到稳态。此外，伏诺拉生的药代动力学不具有时间依赖性。下表给出了给药第 7 天伏诺拉生的药代动力学参数（均值±S.D.）。

3. 蛋白结合率

将 0.1-10 μg/mL 范围内的[¹⁴C]伏诺拉生加入人血浆中（体外），测得的蛋白结合率为 85.2%-88.0%。

4. 代谢

（1）伏诺拉生主要通过肝脏药物代谢酶 CYP3A4 进行代谢，部分通过 CYP2B6、CYP2C19 和 CYP2D6 进行代谢。伏诺拉生还通过磺基转移酶 SULT2A1 进行代谢（体外）。

（2）伏诺拉生在体外表现出针对 CYP2B6、CYP2C19 和 CYP3A4/5 的时间依赖性抑制作用。此外，伏诺拉生针对 CYP1A2 显示出了轻微的浓度依赖性诱导效应，而对 CYP2B6 和 CYP3A4/5 则几乎无任何诱导作用（体外）。

5. 排泄

非日本人健康成年男性受试者接受放射性标记药物（伏诺拉生 15 mg）口服给药后 168 小时，98.5% 的放射性药物排泄至尿液和粪便中：67.4% 药物排泄至尿液，31.1% 药物排泄至粪便。

6. 肝功能障碍患者的药代动力学

比较肝功能正常受试者与轻度、中度和重度肝功能障碍患者的伏诺拉生药代动力学作用的国外临床试验显示，受试者接受伏诺拉生 20 mg 后，轻度、中度和重度肝功能障碍患者的 AUC_∞和 C_max分别为肝功能正常受试者的 1.2-2.6 倍以及 1.2-1.8 倍。

7. 肾病患者的药代动力学

比较肾功能正常受试者与轻度、中度和重度肾功能障碍患者以及终末期肾病（ESRD）患者的伏诺拉生药代动力学作用的国外临床试验显示，受试者接受伏诺拉生 20 mg 给药后，轻度、中度和重度肾功能障碍患者的 AUC_∞和 C_max分别为肾功能正常受试者的 1.3-2.4 倍以及 1.2-1.8 倍，显示伏诺拉生的暴露量随着肾功能的降低而升高。ESRD 患者的 AUC_∞和 C_max分别为肾功能正常患者的 1.3 倍和 1.2 倍。

8. 药物相互作用

（1）伏诺拉生和克拉霉素合并用药的药代动力学

在非日本人健康成年男性受试者中进行的药物相互作用研究中，受试者于第 1 天和第 8 天早餐后 30 分钟接受单剂量伏诺拉生 40 mg 给药，并于第 3-9 天早餐前 30 分钟和晚餐前 30 分钟接受克拉霉素 500 mg（效价）每日两次重复给药，研究结果显示，与克拉霉素合并用药的伏诺拉生的 AUC_∞和 C_max分别为单独给药时的 1.6 倍和 1.4 倍。

（2）伏诺拉生、阿莫西林和克拉霉素合并用药的药代动力学

此项药物相互作用研究中，健康成年男性受试者接受伏诺拉生 20 mg 与阿莫西林 750 mg（效价）和克拉霉素 400 mg（效价）合并用药，每日两次，持续 7 天，研究显示原型阿莫西林的药代动力学并未受到影响，但伏诺拉生的 AUC_（0-12）和 C_max分别增高了 1.8 倍和 1.9 倍，原型克拉霉素的 AUC_（0-12）和 C_max分别增高了 1.5 倍和 1.6 倍。

（3）伏诺拉生、低剂量阿司匹林或伏诺拉生、NSAID 合并用药的药代动力学

此项药物相互作用研究中，健康成年男性受试者接受伏诺拉生 40 mg 与阿司匹林 100 mg 或 NSAID（洛索洛芬钠 60 mg，双氯芬酸钠 25 mg 或美洛昔康 10 mg）合并给药，研究结果显示，低剂量阿司匹林或 NSAID 对伏诺拉生的药代动力学并无明确影响，伏诺拉生对低剂量阿司匹林或 NSAID 的药代动力学亦无明确影响。

（4）伏诺拉生和咪达唑仑合并用药的药代动力学

此项药物相互作用研究中，健康成年男性和女性受试者于第 1 天和第 9 天各接受咪达唑仑 2 mg 单剂量给药一次，并于第 2 天至第 10 天接受伏诺拉生 20 mg 每日两次重复给药。研究显示，与咪达唑仑单独给药相比，咪达唑仑的稳态血浆 Cmax 和 AUC_∞分别提高了 93% 和 89%。同样地，1-羟基咪达唑仑（由 CYP3A4 介导的咪达唑仑主要活性代谢物）的稳态血浆 Cmax 和 AUC 提高了 25%-37%。合用时咪达唑仑的全身暴露量增加不到两倍，因此伏诺拉生被归类为 CYP3A4 弱抑制剂。

（5）伏诺拉生、阿莫西林、克拉霉素和枸橼酸铋钾合并用药的药代动力学

38 名可评估的幽门螺杆菌阳性的中国健康男性和女性受试者从第 1 天至第 14 天分别口服给予枸橼酸铋钾（0.6 g）、克拉霉素（0.5 g）、阿莫西林（1 g）和伏诺拉生（20 mg）（n = 20），每天两次，或枸橼酸铋钾（0.6 g）、克拉霉素（0.5 g）、阿莫西林（1 g）和艾司奥美拉唑（20 mg）（n = 18），每天两次，伏诺拉生组的血浆铋暴露量与艾司奥美拉唑组相比：Cmax：42.79 ng/mL vs 32.90 ng/mL，几何均值比为 1.30，90%CI 为（0.94，1.81），AUCτ：146.5 ng*h/mL vs 136.8 ng*h/mL，几何均值比为 1.07，90%CI 为（0.82，1.40）。

已在临床研究中评估了 CYP2C19 多态性，基于 CYP2C19 代谢型状态，伏诺拉生的药代动力学无显著性差异。

一项在中国大陆、马来西亚、韩国和中国台湾地区进行的 3 期多中心、随机、双盲双模拟临床试验中，反流性食管炎患者接受伏诺拉生 20 mg 或兰索拉唑 30 mg，每日一次，口服给药至 8 周，伏诺拉生组给药后 8 周内愈合率相对于兰索拉唑组的非劣效性得到了验证。

一项在日本进行的双盲对照试验中，反流性食管炎患者接受伏诺拉生 20 mg 或兰索拉唑 30 mg，每日一次，口服给药至 8 周，伏诺拉生组给药后 8 周内愈合率相对于兰索拉唑组的非劣效性得到了验证。此外，伏诺拉生组给药后 4 周内愈合率与兰索拉唑组给药后 8 周内愈合率差异的点估计值（双侧 95% 置信区间）为 1.1%（-2.702 至 4.918%）。

一项在中国大陆、韩国、马来西亚和中国台湾地区进行的 3 期多中心、随机、双盲双模拟临床试验中，内镜下确认愈合的反流性食管炎患者接受伏诺拉生 10 mg 或 20 mg 或兰索拉唑 15 mg，每日一次，口服给药至 24 周，伏诺拉生 10 mg 组和 20 mg 组相对于兰索拉唑 15 mg 组在预防反流性食管炎的复发方面的非劣效性和优效性均得到了验证。

一项在日本进行的双盲对照试验中，经伏诺拉生 20 mg 每日一次最长 8 周口服给药后内镜下确认愈合的反流性食管炎患者，接受伏诺拉生 10 mg 或 20 mg 或兰索拉唑 15 mg 维持治疗，每日一次，口服给药至 24 周，复发率见下表。伏诺拉生 10 mg 组和 20 mg 组相对于兰索拉唑 15 mg 组具有非劣效性。

幽门螺杆菌根除

一项在中国人群中开展的 3 期、随机、双盲临床研究中，幽门螺杆菌阳性患者每天两次接受以下四种药物即伏诺拉生 20 mg 或艾司奥美拉唑 20 mg、阿莫西林 1 g、克拉霉素 0.5 g、枸橼酸铋钾 0.6 g，持续 14 天，验证了伏诺拉生 20 mg 组相对于艾司奥美拉唑 20 mg 组在根除率方面的非劣效性。

伏诺拉生 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

伏诺拉生剂量在 30、100、300 mg/kg/日时，对雄性或雌性大鼠生育力及早期胚胎发育未见影响。 ≥ 100 mg/kg/日剂量下亲代动物可见母体毒性，包括 300 mg/kg/日剂量下 4/20 只雄性动物死亡，瞳孔散大、颤抖、俯卧位、外阴被毛脏污、活动减少、红色流涕及血泪、体重减轻及摄食量减少；100 mg/kg/日剂量下瞳孔散大。对雄性和雌性动物母体毒性的 NOAEL 为 30 mg/kg/天，对生殖功能和早期胚胎发育的 NOAEL 为 ≥ 300 mg/kg/天。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，伏诺拉生剂量达 100 mg/kg/日未见发育毒性，300 mg/kg/日剂量下可见发育毒性，包括胎仔体重降低及尾椎数减少、尾畸形、肛门狭窄、膜部室间隔缺损及锁骨下动脉起源异常等外表及内脏异常发生率增加。 ≥ 100 mg/kg/日剂量下可见母体毒性，包括 300 mg/kg/日剂量下 1/20 只动物死亡，瞳孔散大、颤抖、俯卧位、粪量减少、被毛污秽和流涎； ≥ 100 mg/kg 剂量母体体重增长减慢、摄食量偏低。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，伏诺拉生剂量在 3、10、30 mg/kg/日时，对胚胎-胎仔未见影响。 ≥ 10 mg/kg/日剂量下可见母体毒性，包括粪便减少、体重或体重增加减少、摄食量减少；30 mg/kg/日剂量下可见 2 只雌兔流产，1 只母兔整窝胎仔死亡。

大鼠围产期毒性试验中，剂量达 10 mg/kg/日未见对母体和 F1 子代发育的明显影响。100 mg/kg/日剂量下可见母体和胎仔毒性，对胎仔的影响包括体重降低、出生后第 4 天肝脏有尾状叶变色（白色和黑色）。 ≤ 100 mg/kg/日剂量对 F2 代幼仔中的生存期、发育或生长均未见异常影响。伏诺拉生及其代谢产物可通过乳汁分泌，并可通过胎盘屏障。

小鼠 2 年致癌性试验中，灌胃给予伏诺拉生 6、20、60、200 mg/kg/日。在伏诺拉生 200 mg/kg/日剂量下存活率下降，雄性存活动物数不足 20 只时（第 88 周）开始停药，不足 15 只时（第 90 周）对所有存活动物实施提前剖检。在 ≥ 6 mg/kg/日剂量下雄性动物及 ≥ 60 mg/kg/日剂量下雌性动物中，可见胃神经内分泌细胞肿瘤，200 mg/kg/日剂量下可见胃腺瘤； ≥ 20 mg/kg/日剂量下雄性动物及 ≥ 60 mg/kg/日剂量下雌性动物可见肝细胞腺瘤； ≥ 60 mg/kg/日剂量下雄性动物及 200 mg/kg/日剂量下雌性动物可见肝细胞癌。

大鼠 2 年致癌性试验中，灌胃给予伏诺拉生 5、15、50、150 mg/kg/日， ≥ 5 mg/kg/日剂量下可见胃神经内分泌细胞肿瘤， ≥ 50 mg/kg/日剂量下可见肝细胞肿瘤，50 和 150 mg/kg/日剂量下分别可见 1 只雄性动物肝胆管细胞腺瘤和 3 只雄性动物肝胆管细胞癌。

胃相关肿瘤的发生认为与抑制胃酸分泌引起的高胃泌素血症有关。肝细胞肿瘤可能是啮齿类动物特异的结果，与肝药酶的诱导有关。