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Rx医保乙类原研药

全再乐（氟替美维吸入粉雾剂）

Fluticasone Furoate,Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate Powder for Inhalation

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年11月4日|修改日期：2026年1月14日

成份

本品为复方制剂，其活性成份为糠酸氟替卡松、乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。

活性成份：糠酸氟替卡松

化学名称：(6α,11β,16α,17α)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二亚乙基三胺-17-糠酸甲酯

化学结构式：

分子式：C₂₇H₂₉F₃O₆S

分子量：538.58

活性成份：乌美溴铵

化学名称：1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]溴辛烷

化学结构式：

分子式：C₂₉H₃₄NO₂Br

分子量：508.5

活性成份：三苯乙酸维兰特罗

化学名称：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚

化学结构式：

分子式：C₂₄H₃₃Cl₂NO₅·C₂₀H₁₆O₂

分子量：774.8

辅料：乳糖（C₁₂H₂₂O₁₁·H₂O）、硬脂酸镁。

规格

每泡含糠酸氟替卡松 100 μg、乌美溴铵 62.5 μg（按 C₂₉H₃₄NO₂计）与三苯乙酸维兰特罗 25 μg（按 C₂₄H₃₃Cl₂NO₅计），递送剂量为糠酸氟替卡松 92 μg、乌美溴铵 55 μg（按 C₂₉H₃₄NO₂计）与三苯乙酸维兰特罗 22 μg（按 C₂₄H₃₃Cl₂NO₅计）。

适应症

本品适用于慢性阻塞性...登录

用法用量

给药方法本品仅用于经...登录

儿童用药

本品不适用于儿童。尚不明确儿科患者使用本品的安全性和有效性。

不良反应

本品的安全性信息/数据主要基于三项 COPDIII 期临床研究和一项哮喘 III 期临床研究，以及自发性上市后报告。

第一项研究以阳性药物作为对照，包括 911 例接受本品治疗的 COPD 患者的安全性数据，每日一次治疗，最长持续 24 周，其中 210 例患者接受本品延长治疗至 52 周（研究 CTT116853，FULFIL）。

第二项研究包括两组 COPD 患者的安全性数据：一组 527 例 COPD 患者接受本品治疗，另一组 528 例 COPD 患者接受糠酸氟替卡松/维兰特罗（FF/VI，100/25 μg） + 乌美溴铵（UMEC，62.5 μg），每日一次治疗，最长持续 24 周（研究 200812）。

第三项研究以两种阳性药物作为对照，包括 4151 例接受本品治疗的 COPD 患者的安全性数据，每日一次治疗，持续 52 周（研究 CTT116855，MPACT）。

第四项研究以阳性药物作为对照，包括 1623 例接受本品治疗的哮喘患者的安全性数据，每日一次治疗，持续 24-52 周（研究 205715，CAPTAIN）。

不同研究的同一不良反应发生率不同时，下文以较高频率列出。

按 MedDRA 系统器官分类列出了不良反应。

采用下述约定定义不良反应频率：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100-<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）；十分罕见（<1/10000）以及未知（从已有数据无法评估）。

系统器官分类	不良反应	频率
感染及侵染类疾病	鼻咽炎	十分常见
感染及侵染类疾病	肺炎上呼吸道感染支气管炎咽炎鼻炎鼻窦炎流感口腔以及咽喉念珠菌病尿路感染病毒性呼吸道感染	常见
免疫系统疾病	超敏反应，包括速发严重过敏反应、血管性水肿、荨麻疹和皮疹*	罕见
代谢及营养类疾病	高血糖症*	罕见
精神病类	焦虑*	罕见
各类神经系统疾病	头痛	常见
	味觉障碍	偶见
	震颤	罕见
眼器官疾病	视物模糊（参见【注意事项】）* 青光眼* 眼痛*	偶见
眼器官疾病	眼内压升高*	罕见
心脏器官疾病	室上性快速性心律失常心动过速心房颤动	偶见
心脏器官疾病	心悸	罕见
呼吸系统、胸及纵隔疾病	咳嗽口咽疼痛发音困难	常见
胃肠系统疾病	便秘	常见
胃肠系统疾病	口干	偶见
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	关节痛背痛	常见
	骨折	偶见
	肌肉痉挛*	罕见
肾脏及泌尿系统疾病	尿潴留* 排尿困难*	罕见

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*来自自发性上市后报告。

部分不良反应的描述

肺炎

慢性阻塞性肺疾病（COPD）临床经验

在总共 1810 例重度 COPD 患者中（筛选时使用支气管扩张剂后 FEV₁占预计值百分比平均为 45%，标准差（SD）为 13%），65% 的患者在入选 FULFIL 正研究的前一年内出现中度/重度 COPD 急性加重，接受本品治疗的患者在 24 周内报告肺炎事件的发生率（20 例患者，2%）高于接受布地奈德/福莫特罗（BUD/FOR）的患者（7 例患者，<1%）。其中 1% 接受糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗（FF/UMEC/VI）给药和<1% 接受 BUD/FOR 给药的患者在 24 周内发生了需要入院治疗的肺炎。接受本品治疗的患者中报告了 1 例致死性肺炎病例。在接受最长 52 周治疗的 430 例患者子集中，FF/UMEC/VI 组和 BUD/FOR 组报告的肺炎事件发生率均为 2%。

FF/UMEC/VI 组的肺炎发生率与糠酸氟替卡松/维兰特罗（FF/VI）治疗 COPD 的临床研究中的 FF/VI 组（100/25 μg）相当。

在一项为期 52 周的研究中（研究 CTT116855，IMPACT），共有 10355 例在过去 12 个月内有中度或重度 COPD 急性加重史（筛选时使用支气管扩张剂后 FEV₁占预计值百分比平均为 46%；SD 为 15%）的 COPD 患者，FF/UMEC/VI 组（4151 例）的肺炎发生率为 8%（317 例患者），FF/VI 组（4134 例）为 7%（292 例受试者），UMEC/VI组（2070 例）为 5%（97 例受试者）。4151 例接受 FF/UMEC/VI 的患者中有 12 例发生致死性肺炎（0.35/100 患者-年），4134 例接受 FF/VI 的患者中有 5 例（0.17/100 患者-年），2070 例接受 UMEC/VI 的患者中有 5 例（0.29/100 患者-年）。

哮喘临床经验

在接受最长达 52 周治疗的哮喘患者（研究 205715，CAPTAIN）中，FF/UMEC/VI100/62.5/25 μg 组的肺炎发生率为 1%（5/406 例患者），FF/UMEC/VI200/62.5/25 μg 组的肺炎发生率为<1%（4/408 例患者）。FF/VI100/25 μg 组（7/407 例患者）和 FF/VI200/25 μg 组（7/406 例患者）的肺炎发生率为 2%。FF/UMEC/VI 和 FF/VI 组需要住院治疗的肺炎发生率相似（均<1%）。无致死性肺炎事件。

禁忌

对本品中活性成份或任一辅料过敏的患者禁用。

对乳蛋白重度过敏的患者禁用。

注意事项

严重哮喘相关事件-住...登录

药理作用

本品为糠酸氟替卡松、乌美溴铵、维兰特罗组成的复方制剂。

糠酸氟替卡松是一种合成的三氟化糖皮质激素，具有抗炎活性。糠酸氟替卡松改善 COPD 和哮喘症状的确切作用机制尚不清楚。炎症是 COPD 和哮喘的重要发病机制。糖皮质激素已被证明可广泛作用于炎症反应所涉及的多种细胞（例如，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）和炎性介质（例如，组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子）。糠酸氟替卡松在体外和体内均有抗炎作用，包括激活糖皮质激素反应成分、抑制 NFκB 等促炎转录因子、抑制致敏大鼠抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。

乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上 M3 型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。

维兰特罗是选择性长效β₂-肾上腺素受体激动剂（LABA），对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化三磷酸腺苷（ATP）转化为 3'，5'环磷酸腺苷（cAMP），从而升高 cAMP 水平，松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）释放速发型超敏反应介质。

【临床药理】

药效学

心脏电生理学

研究者在 COPD 患者中开展了为期 6 和 12 个月的研究，采用 24 小时 Holter 监测 UMEC/VI 对患者心率的影响：有 53 例受试者接受了 UMEC/VI62.5/25 μg 给药，有 281 例受试者接受了 UMEC/VI125/25 μg 给药，有 182 例受试者接受了安慰剂给药。未发现 UMEC/VI 对心率产生具有临床意义的影响。

以下所示为 FF/VI 和 UMEC/VI 二联用药对健康受试者的心血管的影响。

FF/VI 联合给药

健康受试者：一项在 85 例健康志愿者中开展的双盲、多剂量、安慰剂和阳性对照交叉试验对 QTc 间期的延长情况进行了研究。与安慰剂对比，FF/VI200/25 μg 和 FF/VI800/100 μg 组的基线校正后的 QTcF 的最大平均（95% 置信区间上限）差异分别为 4.9（7.5）毫秒和 9.6（12.2）毫秒，分别出现于给药后 30 分钟。

此外还发现心率存在剂量依赖性的增加。FF/VI200/25 μg 和 FF/VI800/100 μg（推荐剂量的 8/4 倍）给药后 10 分钟观察到心率与安慰剂相比的基线校正最大平均（95% 置信区间上限）差异分别为 7.8（9.4）次/分和 17.1（18.7）次/分。

UMEC/VI 联合给药

健康受试者：一项在 86 例健康志愿者中开展的双盲、多剂量安慰剂和阳性对照交叉试验对 QTc 间期的延长情况进行了研究。与安慰剂相比，UMEC/VI 的 25/25 μg 和 UMEC/VI500/100 μg（推荐剂量的 8/4 倍）的基线校正后 QTcF 最大平均（95% 置信区间上限）差异分别为 4.6（7.1）毫秒和 8.2（10.7）毫秒。

此外还发现心率存在剂量依赖性的增加。UMEC/VI125/25 μg 和 UMEC/VI500/100 μg 给药后 10 分钟观察到的基线校正后心率与安慰剂相比的最大平均（95% 置信区间上限）差异分别为 8.8（10.5）次/分和 20.5（22.3）次/分。

HPA 轴效应

健康受试者：健康受试者以 400 μg 的剂量重复吸入 FF 后，不会引起血清或尿液皮质醇水平发生有统计学意义的下降。在 FF 的暴露量比治疗剂量的暴露量高几倍的情况下，曾发现血清和尿液皮质醇水平下降。

COPD 受试者：在 COPD 受试者开展的一项试验中，使用 FF（50、100 或 200 μg）/VI25 μg、VI25 μg 或 FF（100 或 200 μg）治疗 6 个月后不会影响 24 小时尿液皮质醇的排泄。在 COPD 受试者中开展的另一项试验证实，使用 FF（50、100 或 200 μg）VI25 μg 治疗 28 天后不会对血清皮质醇产生影响。

哮喘受试者：在 185 例哮喘受试者中开展的一项随机、双盲、平行组试验显示，每日一次 FF/VI100/25 μg 或 200/25 μg 与安慰剂相比，治疗 6 周后血清皮质醇加权平均值（0 至 24 小时）、血清皮质醇 AUC_（0-24）和 24 小时尿皮质醇无差异，而泼尼松龙 10 mg 每天一次给药，持续 7 天导致显著的皮质醇抑制。

药代动力学

当健康受试者使用单个吸入器通过吸入途径联合使用 FF、UMEC 和 VI 时，每种成份的药代动力学与以 FF/VI 联合或以 UMEC/VI 联合给药或 UMEC 单药治疗时相似。

将在 COPD 受试者中开展的三项 III 期研究（共 821 例受试者）的药代动力学数据合并进行了 FF/UMEC/VI 的群体药代动力学分析。一个吸入器中的 FF/UMEC/VI（三联）给药后 FF、UMEC 和 VI 的全身药物水平（稳态 C_max和 AUC_（0-24））在 FF/VI + UMEC 以两个吸入器给药、二联药物（FF/VI 和 UMEC/VI）及个体药物（FF、UMEC 和 VI）单个吸入器给药后观察到的范围之内。协变量分析显示，当 FF/VI 与 FF/UMEC/VI 进行比较时，FF 表观清除率较高（42%）；然而，并不具有临床相关性。

基于哮喘受试者（FF 组 1265 例受试者；UMEC 组 634 例受试者：VI 组 1263 例受试者）的群体药代动力学分析，FF/UMEC/VI（100/62.5/25 或 200/62.5/25 μg）给药后 FF、UMEC 和 VI 的全身药物水平（稳态 C_max和 AUC_（0-24））分别位于 FF/VI 二联治疗（FF100 和 200 μg）的观察值范围内：FF/UMEC/VI（100/62.5/25 或 200/62.5/25 μg）给药后 UMEC62.5 μg 的全身暴露量位于 UMEC62.5 μg 单药治疗的观察值范围内。

吸收

糠酸氟替卡松

在健康受试者吸入 FF/UMEC/VI 后，FF 达到 C_max的时间为 15 分钟。以 FF/VI 吸入给药后，FF 的绝对生物利用度为 15.2%，主要由于吸入肺部的部分吸收所致，而经口吞咽的部分吸收可忽略不计。在重复吸入 FF/VI 后，在 6 天内达到稳态，蓄积率高达 1.6。

乌美溴铵

在健康受试者吸入 FF/UMEC/VI 后，UMEC 达到 C_max的时间为 5 分钟。吸入性 UMEC 的绝对生物利用度平均为 13%，经口吸收部分可忽略不计。在重复吸入 UMEC 后，在 7-10 天内达到稳态，蓄积率为 1.52。

维兰特罗

在健康受试者吸入 FF/UMEC/VI 后，VI 达到 C_max的时间为 7 分钟。吸入性 VI 的绝对生物利用度为 27%，经口吸收部分可忽略不计。在重复吸入 UMEC/VI 后，在 6 天内达到稳态，蓄积率高达 1.5。

分布

糠酸氟替卡松

健康志愿者静脉内给予 FF 后，稳态时 FF 的平均分布容积为 661L。FF 与红血细胞的结合率较低。FF 的人体体外血浆蛋白结合率较高，平均>99.6%。

乌美溴铵

健康志愿者静脉注射给予 UMEC 后，UMEC 的平均分布容积为 6L，人体体外血浆蛋白结合率平均值为 89%。

维兰特罗

健康志愿者静脉注射给予 VI 后，VI 的稳态平均分布容积为 165L。VI 与红血细胞的结合较低。人体体外血浆蛋白结合率平均值为 94%。

生物转化

糠酸氟替卡松

体外研究表明，FF 主要由细胞色素 P4503A4（CYP3A4）代谢，并且是 P-gp 的底物。FF 的主要代谢途径为通过 S-氟甲基硫代碳酸酯基团的水解作用被代谢为糖皮质激素活性显著降低的代谢物。代谢产物的系统暴露量低。

乌美溴铵

体外研究表明，UMEC 主要由细胞色素 P4502D6（CYP2D6）代谢，并且是 P-gp 底物。UMEC 的主要代谢途径是氧化（羟基化、O-脱烷基化），其次为结合（葡萄糖醛酸化等），产生一系列药理学活性降低或药理学活性尚不确定的一系列代谢产物。代谢产物的系统暴露量低。

维兰特罗

体外研究表明，VI 主要由细胞色素 P4503A4（CYP3A4）代谢，并且是 P-gp 底物。VI 的主要代谢途径为通过脱烷基化成为一系列β₁和β₂受体激动剂活性显著降低的代谢产物。在一项人体放射性标记研究中 VI 口服给药后的血浆代谢谱与高首过代谢一致。代谢产物的系统暴露量低。

消除

糠酸氟替卡松

FF/VI 吸入给药后，FF 的表观血浆消除半衰期平均为 24 小时。静脉给药后，平均消除半衰期为 15.1 小时。静脉给药后的血浆清除率为 65.4L/小时。经尿排泄量约占静脉给药剂量的 2%。口服给药后，糠酸氟替卡松在人体中主要经由代谢消除，代谢物几乎全部在粪便中被排出，小于 1% 的放射活性剂量在尿液中消除。

乌美溴铵

吸入给药 10 天后，UMEC 血浆消除半衰期平均为 19 小时，稳态下 3%-4% 的活性物质以原形药物经尿液排泄。静脉给药后的血浆清除率为 151L/小时。静脉给药后，给予的放射性标记剂量中大约 58% 经粪便排泄，给予的放射性标记剂量中约 22% 经尿液排泄。静脉给药后粪便中排泄药物相关物质表明药物分泌至胆汁中。口服给药后，给予的放射性标记剂量中 92% 主要经粪便排泄。小于 1% 的中服给药剂量（为回收的放射性的 1%）经尿液排泄，表明口服给药后的吸收可以忽略不计。

维兰特罗

吸入给药 10 天后，VI 血浆消除半衰期平均值为 11 小时。静脉给药后的维兰特罗血浆清除率为 108L/小时。放射性标记的维兰特罗口服给药后，70% 的放射性标记经尿液排泄，30% 经粪便排泄。VI 的主要消除途径为代谢，代谢产物在尿液和粪便中排出。

特殊患者人群

人种：

在 COPD 和哮喘人群中进行的群体药代动力学分析结果表明，使用 FF/UMEC/VI 未观察到有对 FF、UMEC 及 VI 药代动力学产生临床相关性影响的因素（即年龄，人种，性别）。

在接受 FF/UMEC/VI100/62.5/25 μg 给药的 COPD 东亚受试者（日本及东亚裔）（N = 113）中，FF AUC_ss估计值平均比白人受试者高 30%。这些较高的系统暴露预计不会对 24 小时血清或尿液皮质醇排泄产生临床相关影响。人种对 COPD 受试者中 UMEC 或 VI 的药代动力学参数没有影响。

在提供 FF/UMEC/VI（100/62.5/25 μg 和 200/62.5/25 μg）群体药代动力学数据的东亚哮喘受试者中（日本人、东亚和东南亚裔）（N = 92），VI 稳态 C_max估计值比非东亚受试者高约 3 倍。人种对哮喘受试者中 FF 或 UMEC 的药代动力学没有影响。

老年人：

在 COPD 或哮喘患者中未观察到需要根据年龄进行剂量调整的临床相关作用。

肾功能不全：

未在肾功能不全受试者中评价 FF/UMEC/VI 的影响，但对 FF/VI 和 UMEC/VI 进行了研究，结果未显示 FF、UMEC 或 VI 的系统暴露量升高。进行了重度肾功能不全受试者与健康志愿者之间的体外蛋白质结合研究，未观察到显著临床意义的蛋白结合率改变证据。

尚未对血液透析的影响进行研究。

肝功能不全：

未在肝功能不全受试者中评价 FF/UMEC/VI 的影响，但对 FEI 和 UMEC/VI 进行了研究。

在不同严重程度的肝功能不全（Child-Pugh A、B 或 C 级）患者中，对本品中的 FF/VI 组分进行了评估。对于 FF，中度肝功能损害患者接受 FF200 μg 后，系统暴露量升高达三倍；而在重度肝功能损害患者接受 FF100 μg 后，未观察到对系统暴露量的影响。因此不建议根据肝功能调整具体的剂量，但建议对中至重度肝功能不全患者应谨慎用药。

FF/VI 连续给药 7 天后，VI 的系统暴露量在不同程度的肝功能不全患者中无显著升高。

中度肝功能不全患者中未见 UMEC 系统暴露量（C_max和 AUC）升高的证据。未在重度肝功能不全患者中对 UMEC 进行评价。

其他特殊人群

就其他患者特征而言，在 CYP2D6 弱代谢者中开展的一项研究显示，没有证据表明，CYP2D6 遗传多态性对 UMEC 全身性暴露量存在具有临床意义的影响。

临床试验

COPD

全球临床试验数据

本品对 COPD 患者的临床有效性基于五项全球 III 期临床研究，研究 FULFIL、研究 IMPACT、研究 200812、研究 200109 和研究 200110。

在二项阳性对照研究和一项单一非劣效性研究中，对临床诊断为 COPD 的患者每日一次给予本品进行治疗，并评估其有效性和安全性。这三项研究均为多中心、随机、双盲研究，要求患者有症状，CAT 评分 ≥ 10，在入组研究前接受为期至少 3 个月的 COPD 维持治疗。

心脏电生理学

未进行全面 QT 间期（TQT）研究以评价 FF/UMEC/VI 对 QT 间期的影响，但 FF/VI 和 UMEC/VI 的 TQT 研究未显示临床剂量的 FF、UMEC 和 VI 对 QT 间期的临床相关影响。

在 911 例暴露于 FF/UMEC/VI 最长 24 周的 COPD 受试者，或暴露最长 52 周的 210 例受试者子集中，对中心读取的心电图进行的审查未观察到对 QTc 间期产生有临床意义的影响。

研究 FULFIL

此项为期 24 周的研究（N = 1810），在一组受试者（N = 430）中延长至 52 周，且在该研究中，将本品与 BUD/FOR（400/12 μg）每日两次给药，进行比较。在筛选时，使用支气管扩张剂后测定 FEV₁占预计值百分比平均为 45%，65% 的患者在过去年中报告有一次或多次中度/重度急性加重的病史。

研究 IMPACT

此项为期 52 周的研究（N = 10355），将本品与 FF/VI（100/25 μg）和 UMEC/VI（62.5/25 μg）进行比较。在筛选时，使用支气管扩张剂后测定 FEV₁占预计值百分数平均为 46%，99% 以上的患者在过去一年中报告有一次或多次中度/重度急性加重的病史。

在研究入组时，FULFIL 和 IMPACT 研究中报告最多使用的 COPD 治疗药物是 ICS + LABA + LAMA（分别为 28%，34%），ICS + LABA（分别为 29%，26%），LAMA + LABA（分别为 10%，8%）和 LAMA（分别为 9%，7%）。这些患者也可能合用其他 COPD 药物（例如化痰剂或白三烯受体拮抗剂）。

研究 200812

此项为期 24 周的非劣效性研究（N = 1055），比较了本品作为每日一次单个吸入器治疗与 FF/VI（100/25 μg） + UMEC（62.5 μg）两个吸入装置每日一次合并给药，入组受试者为在前 12 个月中有中度或重度急性加重病史的患者。

肺功能

FULFIL 研究在治疗的第一天即明显表现出本品的支气管扩张效应，并且在 24 周的治疗期间保持不变（FEV₁与基线相比，平均变化在第 1 天为 90-222 mL，在第 24 周为 160-339 mL）。本品显著改善了肺功能（第 24 周时 FEV₁谷值较基线平均变化；p<0.001，见表 1），并且在继续治疗至第 52 周的亚组患者中的效应维持改善。

表 1. FULFIL 研究中的肺功能

	FF/UMEC/VI （N = 911）	BUD/FOR （N = 899）	治疗差异（95%CI）
	FF/UMEC/VI （N = 911）	BUD/FOR （N = 899）	与 BUD/FOR 比较
第 24 周 FEV₁（L）谷值，相对于基线变化的 LS 均值（SE）^a	0.142 （0.0083）	-0.029 （0.0085）	0.171 0.148，0.194

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FEV₁ = 1 秒钟用力呼气量；L = 升；LS = 最小二乘；SE = 标准误，N = 意向治疗人群的人数；CI = 置信区间，^a与 BUD/FOR 相比，在其他评估时间点（第 2、4 和 12 周）也观察到 FF/UMEC/VI 具有统计学意义的治疗差异。

在 IMPACT 研究中，与 FF/VI 和 UMEC/VI 治疗组相比，FF/UMEC/VI 组在 52 周的时间内显著改善了肺功能（p<0.001，见表 2）。

表 2. IMPACT 研究中的肺功能

	FF/UMEC/VI （N = 4151）	FF/VI （N = 4134）	UMEC/VI （N = 2070）	治疗差异（95%CI）
	FF/UMEC/VI （N = 4151）	FF/VI （N = 4134）	UMEC/VI （N = 2070）	FF/UMEC/VI 与 FF/VI 比较	FF/UMEC/VI 与 UMEC/VI 比较
第 52 周 FEV₁（L）谷值，相对基线变化的 LS 均值（SE）^a	0.094 （0.004）	-0.003 （0.004）	0.040 （0.006）	0.097 0.085，0.109	0.054 0.039，0.069

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FEV₁ = 1 秒钟用力呼气量；L = 升；LS = 最小二乘；SE = 标准误，N = 意向治疗人群的人数；CI = 置信区间，^a与 FF/VI 和 UMEC/VI 相比，在其他评估时间点（第 4、16、28 和 40 周）也观察到 FF/UMEC/VI 具有统计学意义的治疗差异。

在研究 200812 中，与 FF/VI + UMEC 相比，本品相对于在两个吸入器中合并给药，在第 24 周时 FEV₁谷值相对于基线的改善非劣效。预先定义的非劣效界值为 50 mL。

COPD 急性加重

IMPACT 研究中，在 52 周给药期间，与 FF/VI（发生率：1.07/患者-年）相比，本品使中度/重度急性加重的年发生率显著降低了 15%（p<0.001，95%CI：10，20）（发生率：0.91/患者-年），与 UMEC/VI 相比（发生率：1.21/患者-年），本品年发生率显著降低了 25%（95%CI：19，30）（发生率：0.91/患者-年）。FULFIL 研究中，根据 24 周的数据，与 BUD/FOR 相比，本品使中度/重度急性加重的年发生率显著降低了 35%（p = 0.002，95%CI：14，51）。

IMPACT 研究中，与 FF/VI 相比（14.8%；95%CI：9.3，19.9）以及与 UMEC/VI（16.0%；95%CI：9.4，22.1）相比，本品延长了首次中度/重度急性加重发生的时间并且显著降低了中度/重度急性加重的风险（p<0.001，以首次急性加重的时间进行评估）。FULFIL 研究中，与 BUD/FOR 相比本品在 24 周内显著降低了中度/重度急性加重的风险（33%；p = 0.004，95%CI：12，48）。

IMPACT 研究中，与 FF/VI 相比，本品治疗使重度 COPD 急性加重（即需要住院治疗或导致死亡）的年发生率降低了 13%（p = 0.064，95%CI：-1，24）。与 UMEC/VI 相比，使用本品治疗使重度急性加重的年发生率显著降低了 34%（p<0.001，95%CI：22，44）。

健康相关的生活质量

FULFIL（第 24 周）研究中，与 BUD/FOR 相比，本品显著改善了生活质量（以圣乔治呼吸问卷 SGRQ 总分进行评估，-2.2 单位；p<0.001，95%CI：-3.5，-1.0）。IMPACT（第 52 周）研究中，与 FF/VI（-1.8 单位；95%CI：-2.4，-1.1）和 UMEC/VI（-1.8 单位；95%CI：-2.6，-1.0）相比，本品也显著改善了生活质量。

FULFIL 研究中，在第 24 周接受本品治疗的患者中，与 BUD/FOR 相比，SGRQ 总分具有临床意义改善的患者比例分别为 50% 和 41%，缓解与无缓解的优势比为 1.41（95%CI：1.16，1.70）。IMPACT 研究中，在第 52 周本品与 FF/VI 和 UMEC/VI 相比，SGRQ 总分具有显著临床意义改善的患者比例分别为 42%、34% 和 34%；与 FF/VI 相比，优势比为 1.41（95%CI：1.29，1.55）；与 UMEC/VI 相比，优势比为 1.41（95%CI：1.26，1.57）。所有治疗比较均具有统计学意义（p<0.001）。

FULFIL 研究中，24 周时接受本品治疗的患者 CAT 评分有缓解（定义为基线以下 2 个单位或更低）的比例显著高于 BUD/FOR 组（53%vs45%；优势比为 1.44；p<0.001，95%CI：1.19，1.75）。IMPACT 研究中，与 FF/VI 相比，本品在第 52 周 CAT 评分有缓解的患者比例显著高于 FF/VI 组（42%vs37%：优势比 1.24：p<0.001，95%CI：1.14，1.36）和 UMEC/VI（42%vs36%；优势比 1.28；p<0.001，95%CI：1.15，1.43）。

症状缓解

使用呼吸困难指数焦点评分（TDI）评估在 FULFIL 研究中第 24 周和在 IMPACT 研究中第 52 周（患者子集，N = 5058）患者的呼吸困难情况。FULFIL 研究中，根据 TDI，本品有缓解者（定义为至少 1 个单位）比例显著高于 BUD/FOR（61%vs51%；优势比 1.61；p<0.001，95%CI：1.33，1.95）。IMPACT 研究中，本品有缓解者比例也显著高于 FF/VI（36%vs29%；优势比 1.36；p<0.001，95%CI：1.19，1.55）和 UMEC/VI（36%vs30%；优势比 1.33；p<0.001，95%CI：1.13，1.57）。

FULFIL 研究中，按照 E-RS：COPD 总分评估，与 BUD/FOR 相比，本品改善了 COPD 的日常症状（基线下降 ≥ 2 个单位）。21-24 周期间在使用本品治疗的患者中，有缓解者的比例显著高于 BUD/FOR（47%vs37%；优势比 1.59；p<0.001，95%CI：1.30，1.94）。

急救药物的使用

FULFIL 研究中，在第 1-24 周之间本品治疗组使用急救药物的情况显著低于 BUD/FOR（治疗差异：每天减少 0.2 次；p<0.001，95%CI：-0.3，-0.1）。IMPACT 研究中，与 FF/VI 和 UMEC/VI 相比，本品治疗组使用急救药物（每天的次数）的情况在每 4 周时间段评估中显著降低（p<0.001）。在第 49-52 周，与 FF/VI 相比，治疗差异减少 0.28 次（95%CI：-0.37，-0.19），，与 UMEC/VI 相比，治疗差异减少 0.30 次（95%CI：-0.41，-0.19）。

夜间憋醒

IMPACT 研究中，在第 49 周至第 52 周，就 COPD 引起的夜间憋醒的平均次数而言，本品低于 FF/VI（-0.05；p = 0.005，95%CI：-0.08，-0.01）和 UMEC/VI（-0.10；p<0.001，95%CI-0.14，-0.05），并具有统计学意义。本品相对于 UMEC/VI，在所有其他时间点均观察到显著减少（p<0.001）；相对于 FF/VI，除了两个时间点以外的所有时间点，均观察到显著减少（p ≤ 0.021）。

200109 和 200110 临床研究

在两项为期 12 周的安慰剂对照研究中，给临床诊断为 COPD 的成人患者使用 FF/VI（100 μg/25 μg） + UMEC（62.5 μg）每日一次治疗，其主要终点第 85 天的 FEV₁谷值与安慰剂 + FF/VI 组数据相比出现了有统计学意义和临床意义的改善，研究 200109（124 mL；p<0.001，95%CI：93，154），研究 200110（122 mL；p<0.001，95%CI：91，152）。

中国临床试验数据

中国参与了二项全球 III 期临床研究，分别为研究 FULFIL 和研究 IMPACT。

研究 FULFIL

共有来自 8 个研究中心的 61 例受试者被纳入意向性治疗人群中（中国亚组）。在中国亚组中于第 24 周时观测到本品与 BUD/FOR 相比 FEV₁谷值出现改善（治疗差异为 195 mL，p = 0.003）。另外，本品在中国亚组中于第 24 周时观测到 SGRQ 总评分与 BUD/FOR 组相比显示出数值上的改善（改善幅度为-5.3 个单位，p = 0.140）。

研究 IMPACT

共有来自 41 个研究中心的 535 例受试者随机入组（中国亚组）。与 FF/VI 相比，接受本品治疗的中国患者显示出中度/重度急性加重年发生率（主要终点）数值上的下降（下降 16%，p = 0.227）。与 UMEC/VI 相比，接受本品治疗的中国患者显示出中度/重度急性加重年发生率相似（0.81vs0.80）。

至首次中度/重度急性加重时间在中国亚组的分析显示，与 FF/VI 和 UMEC/VI 相比，接受本品的治疗降低了中国患者中度/重度急性加重风险分别为 16.4%（p = 0.218）和 11.0%（p = 0.516）。

在 52 周研究过程中的所有时间点，在中国亚组中观察到本品与 FF/VI 和 UMEC/VI 相比，FEV₁谷值相对于基线的变化得到改善（与 FF/VI 相比所有 p<0.001，与 UMEC/VI 相比大部分 p<0.05）。

哮喘

本品对哮喘患者的临床有效性主要基于一项全球 III 期临床研究：研究 205715（CAPTAIN）。

研究 205715（CAPTAIN）

此项研究为一项随机、双盲、平行组、阳性对照的确证性试验，在 2436 例受试者中评价了 FF/UMEC/VI 的安全性和有效性，该试验在当前联合治疗（ICS + LABA）控制不佳的成人哮喘受试者中进行，持续时间为 24-52 周。

当前 ICS（大于丙酸氟替卡松 250 μg/天或等效药物） + LABA 哮喘治疗期间哮喘控制问卷（ACQ-6）评分 ≥ 1.5 的受试者进入丙酸氟替卡松/沙美特罗 250/50 μg 每日两次治疗的 3 周导入期。导入期后仍控制不佳（ACQ-6 ≥ 1.5）的受试者转换为 FF/VI100/25 μg 每日一次，持续 2 周稳定期。5 周导入/稳定期后，合格受试者随机接受 FF/UMEC/VI100/62.5/25 μg（N = 406）、FF/UMEC/VI200/62.5/25 μg（N = 408）、FF/UMEC/VI100/31.25/25 μg（N = 405）、FF/UMEC/VI200/31.25/25 μg（N = 404）、FF/VI100/25 μg（N = 407）或 FF/VI200/25 μg（N = 406）每日一次吸入给药。

在所有治疗组中，基线人口统计学特征相似。多数受试者为女性（62%）、白人（80%）和从不吸烟者（81%），平均年龄为 53 岁，平均哮喘持续时间为 21 年（范围：1-70）。该试验排除了当前吸烟者；既往吸烟者的平均吸烟史为 4.3 包-年。在过去 12 个月内，85% 的受试者报告发生任何急性哮喘发作；约 63% 的受试者报告发生需要口服/全身性糖皮质激素和/或住院的急性哮喘发作。

筛选时，支气管扩张剂给药前平均 FEV₁预测百分比为 58.5%（SD：12.8%）；平均可逆性百分比为 29.9%（SD：18.1%），平均绝对可逆性为 484 mL（SD：274 mL），平均 ACQ-6 评分为 2.5（SD：0.6）。在 5 周导入/稳定期间，受试者的肺功能（FEV₁谷值改善 287 mL）和哮喘控制（平均 ACQ-6 评分降低 0.6）均得到改善。随机分组时，大多数（93%）患者仍未得到良好控制（平均 ACQ-6 评分为 1.9），支气管扩张剂给药前 FEV₁占预计值百分比的平均值为 68.2%（SD：14.8%）。

肺功能：主要有效性终点是第 24 周时的 FEV₁谷值相对基线变化。与 FF/VI100/25 μg 和 FF/VI200/25 μg 相比，FF/UMEC/VI100/62.5/25 μg 和 200/62.5/25 μg 组均显示肺功能出现具有统计学显著性的改善。

表 3. 研究 205715（CAPTAIN）研究中，第 24 周 FEV₁谷值相对基线的最小二乘均值变化

FEV₁谷值（mL）	FF/VI 100/25 μg （N = 407）	FF/UMEC/VI 100/62.5/25 μg （N = 406）	FF/VI 200/25 μg （N = 406）	FF/UMEC/VI 200/62.5/25 μg （N = 408）
最小二乘均值最小二乘均值变化（SE）	2048 24（15.7）	2157 134（15.5）	2099 76（15.6）	2191 168（15.5）
FF/UMEC/VI 100/62.5/25 μg 与 FF/VI 100/25 μg 比较差异 95%CI p值	对照组	110 66153 p<0.001	-	-
FF/UMEC/VI 200/62.5/25 μg 与 FF/VI 200/25 μg 比较差异 95%CI p值	-	-	对照组	92 49135 p<0.001

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FEV₁ = 1 秒钟用力呼气量。

给药后 3 小时 FEV₁相对基线的变化支持主要终点，FF/UMEC/V100/62.5/25 μg 与 FF/VI100/25 μg 相比（111 mL，95%CI：67，155）和 FF/UMEC/VI200/62.525 μg 与 FF/VI200/25 μg（118 mL，95%CI：74，162）相比显示改善。

与 FF/VI 相比，FF/UMEC/VI 中 UMEC 的支气管扩张作用可在 24 小时给药期间持续，如给药后 3 小时 FEV₁、PM FEV₁和 FEV₁谷值终点所示。从第 1 周至第 24 周，始终观察到 FF/UMEC/VI 的支气管扩张作用。

急性发作：在 52 周治疗期间评估哮喘急性发作。哮喘急性发作定义为需要使用全身性糖皮质激素（或维持剂量至少加倍）至少 3 天，或由于需要使用全身性糖皮质激素的哮喘住院治疗或急诊科就诊的哮喘恶化。

在描述性汇总分析中，FF/UMEC/VI 组急性发作的平均年发生率为 0.31[100/62.5/25 μg 和 200/62.5/25 μg，814 例患者中的 127 例（16%）报告急性发作]，FF/VI 组为 0.31[100/25 μg 和 200/25 μg，813 例患者中的 132 例（16%）报告急性发作]（发生率降低 2.6%；95%CI：-26.2，24.9）。

在描述性非汇总分析中，FF/UMEC/VI100/62.5/25 μg 和 200/62.5/25 μg 组的急性发作平均年发生率分别为 0.41 和 0.23。FF/VI100/25 μg 和 200/25 μg 组的急性发作平均年发生率分别为 0.38 和 0.26。

健康相关生活质量：其他有效性指标包括哮喘控制问卷（ACQ）。ACQ-7 包含关于症状、FEV₁和急救支气管扩张剂使用的 5 个问题，在第 24 周进行评估。ACQ-7（7 项）应答者定义为评分降低 ≥ 0.5。

在描述性汇总分析中，第 24 周时 FF/UMEC/VI（100/62.5/25 μg 和 200/62.5/25 μg）组的 ACQ-7 应答者比例为 63%，而 FF/VI（100/25 μg 和 200/25 μg）组的 ACQ-7 应答者比例为 55%，FF/UMEC/VI 更佳（OR：1.43；95%CI：1.16，1.76）。

在一项未合并的描述性分析中，第 24 周时 FF/UMEC/VI100/62.5/25 μg 的 ACQ-7 应答者比例为 62%，FF/VI100/25 μg 组的 ACQ-7 应答者比例为 52%（OR：1.59：95%CI：1.18，2.13），FF/UMEC/VI 更佳。第 24 周时，FF/UMEC/VI200/62.5/25 μg 组的 ACQ-7 应答者比例为 64%，FF/VI200/25 μg 组的 ACQ-7 应答者比例为 58%（OR：1.28；95%CI：0.95，1.72），FF/UMEC/VI 更佳。

汇总和非汇总分析中第 24 周的 ACQ-5（ACQ-7 中的 5 个症状相关问题）应答者比例与 ACQ-7 结果相似。

毒理研究

遗传毒性

糠酸氟替卡松 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

乌美溴铵 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

维兰特罗 Ames 试验、体外叙利亚仓鼠胚胎（SHE）细胞试验、大鼠程序外 DNA 合成试验、体内大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。

生殖毒性

糠酸氟替卡松和维兰特罗

妊娠大鼠在胚胎器官发生期单独吸入糠酸氟替卡松或维兰特罗（以μg/m²计，分别相当于单药临床最大推荐吸入剂量（MRHDID）200 μg 和 25 μg 的 4.5 倍和 40 倍），或联合吸入糠酸氟替卡松和维兰特罗 95 μg/kg/天，未见结构畸形。

糠酸氟替卡松

雄性和雌性大鼠分别吸入糠酸氟替卡松达 29 μg/kg/天和 91 μg/kg/天（以 AUC 计，分别约为成人 MRHDID 的 3 倍和 8 倍），未见对生育力的不良影响。

妊娠大鼠和兔于胚胎器官发生期分别吸入糠酸氟替卡松达 91 μg/kg/天和 8 μg/kg/天（以μg/m²计，分别约为 MRHDID 的 4.5 倍或相当），未见致畸性，但大鼠可见发育迟缓，兔在母体毒性剂量下可见流产增加。

母鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松达 27 μg/kg/天（以μg/m²计，约为 MRHDID 的 1.5 倍），未见对子代发育的不良影响。

乌美溴铵

雄性和雌性大鼠皮下注射乌美溴铵达 180 μg/kg/天或吸入乌美溴铵达 294 μg/kg/天（以 AUC 计，分别约为成人 MRHDID 的 60 倍和 40 倍），未见对生育力的不良影响。

妊娠大鼠和兔于胚胎器官发生期分别吸入乌美溴铵达 278 μg/kg/天和皮下注射乌美溴铵达 180 μg/kg/天（以 AUC 计，分别约为 MRHDID 的 40 倍和 150 倍），未见明显致畸性。

母鼠于妊娠晚期和哺乳期皮下注射乌美溴铵达 60 μg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHDID 的 20 倍），未见对子代发育的不良影响，在 180 μg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHDID 的 61 倍）剂量下，母鼠体重增长和摄食量降低，幼仔离乳前体重降低。

维兰特罗

雄性和雌性大鼠分别吸入维兰特罗达 31500 μg/kg/天和 37100 μg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHDID 的 4090 倍）未见对生育力的不良影响。

妊娠大鼠和兔于胚胎器官发生期分别吸入维兰特罗达 33700 μg/kg/天（以μg/m²计，约为 MRHDID 的 13000 倍）和 5740 μg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHDID 的 760 倍），大鼠在最高剂量下，兔在 591 μg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHDID 的 120 倍）剂量下均未见致畸性。妊娠兔吸入维兰特罗 5740 μg/kg/天或皮下注射维兰特罗 300 μg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHDID 的 760 倍和 840 倍）可导致胎仔骨骼畸形，包括颈椎椎体和掌骨骨化减少或缺失。兔吸入维兰特罗，还可导致与其他β2 受体激动剂相似的典型生殖毒性，如腭裂、开眼睑、胸骨融合和肢体弯曲/旋转障碍。

母鼠于妊娠晚期和哺乳期经口给予维兰特罗 10000 μg/kg/天（以体表面积μg/m²计，约为 MRHDID 的 3900 倍），未见对子代发育的不良影响。

大鼠哺乳期皮下注射 ≥ 60 μg/kg/天的乌美溴铵，2/54 幼仔可检测到量化水平的乌美溴铵，提示乌美溴铵可泌入大鼠乳汁。

致癌性

糠酸氟替卡松

在 2 年致癌性试验中，大鼠和小鼠分别吸入糠酸氟替卡松达 9 μg/kg/天和 19 μg/kg/天（以μg/m²计，均约为成人 MRHDID 的 0.5 倍）未见给药相关的肿瘤发生率增加。

乌美溴铵

在 2 年致癌性试验中，大鼠和小鼠分别吸入给予乌美溴铵达 137 和 295/200 μg/kg/天（雄性/雌性）（以 AUC 计，分别约为成人 MRHDID 的 17 倍和 20/20 倍）未见与给药相关的肿瘤发生率增加。

维兰特罗

在 2 年致癌性试验中，小鼠吸入维兰特罗 29500 μg/kg/天（以 AUC 计，约为成人 MRHDID 的 9920 倍），雌性小鼠可见卵巢小管基质腺癌发生率显著增高，在 615 μg/kg/天剂量下未见肿瘤发生率异常改变（以 AUC 计，约为成人 MRHDID 的 370 倍）；大鼠吸入维兰特罗，在 ≥ 84.4 μg/kg/天剂量下（以 AUC 计，约为成人 MRHDID 的 25 倍），雌性大鼠可见卵巢系膜平滑肌瘤发生率显著增高，垂体瘤潜伏期缩短，在 10.5 μg/kg/天剂量下未见肿瘤发生率异常改变（以 AUC 计，约与成人 MRHDID 相当）。上述啮齿类动物肿瘤与以往报道的其他 B 肾上腺素受体激动剂诱导的肿瘤相似，与人相关性尚不明确。

上市许可持有人

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