盐酸替罗非班氯化钠注射液（成都倍特）

100 mL：盐酸替罗非班（按 C₂₂H₃₆N₂O₅S 计）5 mg 与氯化钠 0.9 g

年龄小于 18 岁儿童用药的安全性和有效性尚未确定，因此，不建议在该人群中使用。

1. 安全性总结

当与肝素、阿司匹林和其它口服抗血小板药联用时，替罗非班治疗期间报告的最常见不良反应是出血，通常涉及轻度皮肤粘膜出血或轻度导管插入部位出血。

胃肠道、腹膜后、颅内、痔和术后出血，脊柱区硬膜外血肿，心外膜和肺（肺泡）出血也有报道。在关键性替罗非班研究中，TIMI 严重出血和颅内出血的发生率分别为 ≤ 2.2% 和<0.1%。最严重的不良反应是致死性出血。

在关键性研究中，替罗非班给药与血小板减少症（血小板计数<90000/mm³）有关；在替罗非班和肝素联合治疗患者中血小板减少症的发生率为 1.5%，其中严重血小板减少症（血小板计数<50000/mm³）的发生率为 0.3%。与肝素联用时，与替罗非班有关的最常见非出血性药物不良反应为恶心（1.7%）、发热（1.5%）和头痛（1.1%）。

2. 不良反应总结表

下表中列出了基于六项双盲对照临床研究（包括接受替罗非班联合肝素治疗的 1953 名患者）的不良反应以及上市后经验报告的不良反应。在器官系统分类下，按照发生频率的不同，将不良反应分为以下几类：非常常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100-<1/10）、不常见（ ≥ 1/1000-<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）、非常罕见（<1/10000）和不明（无法根据已有数据估算）。由于上市后事件来自不确定大小的群体的自发报告，所以无法确定它们的确切发生频率。因此，这些不良反应的发生率分类为不明。

3. 特定不良反应的描述

出血

当采用 0.4 μg/kg/min 输注方案和 25 μg/kg 剂量推注方案，严重出血并发症的发生率较低且没有显著性升高。

在 PRISM -PLUS 研究中，使用替罗非班 0.4 μg/kg/min 输注方案，替罗非班与肝素联合治疗的 TIMI 标准严重出血的发生率为 1.4%，单独肝素治疗的发生率为 0.8%。替罗非班与肝素联合治疗时，TIMI 轻度出血的发生率为 10.5%，单独肝素治疗的发生率为 8.0%。替罗非班与肝素联合使用的患者中，接受输血的百分比为 4.0%，单独使用肝素的百分比为 2.8%。从 ADVANCE 研究获得的数据表明，出血事件的数量少，且与安慰剂比较似乎没有显著性升高。两组均无 TIMI 严重出血，无输血。使用替罗非班 25 μg/kg 剂量方案的 TM 轻度出血为 4%，对比在安慰剂组的发生率为 1%（p = 0.19）。

在 On-Time 2 研究中，在替罗非班 25 μg/kg 剂量推注方案组和对照组之间，TM 严重出血的发生率（3.4% 对比 2.9%，p = 0.58）和 TIM 轻度出血的发生率（5.9% 对比 4.4%，p = 0.206）没有显著性差异。在 MULTISTRATEGY 研究中，替罗非班 25 μg/kg 剂量方案与标准剂量阿昔单抗方案进行比较，TM 严重出血的发生率（2.4% 对比 1.6%，p = 0.44）或轻度出血的发生率（4.8% 对比 6.2%，p = 0.4）没有显著性差异。

基于一项荟萃分析中对出血性并发症的评估（4076 名 ACS 患者），与安慰剂相比，替罗非班 25 μg/kg 剂量推注方案没有显著增加严重出血或血小板减少的发生率。在替罗非班 25 μg/kg 推注方案与阿昔单抗对比的试验中，单个试验的研究结果未显示两种治疗之间的严重出血有显著性差异。

血小板减少症

在 II 期和 III 期临床研究中，与单用肝素治疗的对照组相比，替罗非班与肝素联合治疗组趋向于更易发生血小板计数下降。当停用替罗非班后，这些下降是可逆的。在没有既往血小板减少症史的患者中，重新给予 GPlb/llla 受体拮抗药时，也可能观察到血小板减少，且可能伴随寒战、低热或出血并发症。

对比 25 μg/kg 剂量推注方案与阿昔单抗的研究分析，结果显示替罗非班的血小板减少的发生率明显更低（0.45% 对比 1.7%；OR = 0.31；p = 0.004）。

过敏反应

在替罗非班的初始治疗、第一天静脉输注以及再次给药期间，均可能发生严重过敏反应（如支气管痉挛、荨麻疹），包括速发过敏反应。一些病例还伴随严重血小板减少（血小板计数<10000/mm³）。

实验室化验结果

接受替罗非班与肝素联合治疗的患者最常见的实验室不良事件与出血相关。发现有血红蛋白、红细胞压积和血小板计数下降。也可见尿和大便隐血增加。

替罗非班禁用于对其任何成份过敏的患者。也禁用于以前使用替罗非班出现血小板减少的患者。

由于抑制血小板聚集可增加出血的危险，所以本品禁用于具有下述情况的患者：

● 在 30 天内卒中史或任何出血性卒中史。

● 已知的颅内疾病史（如肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤）。

● 活动性或近期（在治疗之前 30 天内）临床相关出血史（如胃肠道出血）。

● 恶性高血压。

● 在过去 6 周中相关创伤或重大外科手术干预。

● 血小板减少症（血小板计数<100000/mm³）、血小板功能障碍。

● 凝血障碍（如凝血酶原时间>1.3 倍正常值或 INR[国际标准化比值]>1.5）。

● 重度肝衰竭。

替罗非班是纤维蛋白原与 GPIIb/lla 受体结合的可逆性拮抗药；这种受体是涉及血小板聚集的主要血小板表面受体。当静脉给药时，替罗非班剂量和浓度依赖性抑制离体血小板聚集。

在 0.01-25 μg/mL 的浓度范围内，替罗非班与血浆蛋白结合率呈浓度非依赖性。人体血浆中不结合部分为 35%。替罗非班的稳态分布容积范围为 22-42L。替罗非班可以通过大鼠及兔的胎盘。

分析以¹⁴C 标记替罗非班在尿液及粪便中的代谢产物情况，表明其放射性主要来自原型替罗非班，循环血浆放射性主要来自原型替罗非班（用药后达 10 小时）。这些资料提示替罗非班的代谢有限。

在健康人中以¹⁴C 标记替罗非班给一次静脉剂量后，66% 的放射性在尿液中回收，23% 的放射活性在粪便中回收。放射活性的总回收率为 91%。替罗非班主要经肾和胆汁排泄。

在健康人中替罗非班血浆清除率范围从 213 至 314 mL/min。肾脏清除率占血浆清除率的 39% 至 69%，半衰期范围从 1.4 至 1.8 小时。

在冠心病病人中替罗非班血浆清除率范围从 152 至 267 mL/min。肾脏清除率占血浆清除率的 39%，半衰期范围从 1.9 至 2.2 小时。

特殊人群：

性别：冠心病病人中替罗非班的血浆清除率男女相似。

老年人：年龄>65 岁的老年冠心病病人比 ≤ 65 岁较年轻病人的替罗非班血浆清除率约低 19-26%。

种族：不同种族病人未见血浆清除率有差异。

冠状动脉疾病：在不稳定型心绞痛或 NQWMI 患者中，血浆清除率约 200 mL/min，肾清除率约为血浆清除率的 39%。半衰期约为 2 小时。

肝功能不全：在轻中度肝功能不全病人中，替罗非班的血浆清除率与健康人没有明显差别。

肾功能不全：临床研究数据显示，替罗非班在肾功能减退患者中的血浆清除率降低，依赖于肌酐清除率的损害程度。在肌酐清除率小于 30 mL/min 的患者（包括血液透析患者）中，替罗非班的血浆清除率降低至临床相关程度（超过 50%）。替罗非班可经血液透析清除。

不稳定心绞痛/无 Q 波心肌梗死

在这项多中心、随机、平行分组、双盲的 PRISM PLUS （血小板受体抑制来控制缺血性症状一患者受限于不稳定的体征和症状）试验中，针对有病史记录的不稳定心绞痛/无 Q 波心肌梗死患者，评价比较了 AGGRASTAT 联合肝素与肝素单用。在这项试验中，患者随机分为 2 组，接受 AGGRASTAT （先给予负荷量情况。0.4 μg/kg/分输注 30 分钟，随后给予维持量 0.10 μg/kg/min）和肝素（快速推注 5000u，随后以 1000u/小时的给药速度静滴，维持活化部分凝血激酶时间（APTT）大约为对照值的 2 倍）联合用药，或接受肝素单药治疗（快速推注 5000U，随后以 1000U/小时的给药速度静滴，维持 APTT 大约为对照值的 2 倍）。除非禁忌，否则所有患者伴随使用阿司匹林。AGGRASTAT 治疗开始于最近一次胸痛发作后 12 小时内。患者接受 48 小时的试验药物治疗使病情稳定，随后如果有指征可接受血管造影和血管成形术/经皮腔内斑块旋切术，同时继续接受 AGGRASTAT 治疗。AGGRASTAT 的给药时间通常最小为 48 小时，而且可以持续给药至 108 小时；平均来说，患者接受 AGGRASTAT 的给药时间为 71.3 小时。第 3 组患者接受了 AGGRASTAT 单用治疗[参见下面的 PRISM 试验（血小板受体抑制来控制缺血性症状）描述]。

该试验的主要终点是下列方面的综合：顽固性缺血、新发心肌梗死和 AGGRASTAT 给药 7 天死亡时的情况。在主要终点方面，总体综合指数的风险降低 31.6%，心肌梗死的风险降低 46.6%，心肌梗死和死亡的综合风险降低 42.8%。结果见表 1。

早期的临床收益维持至 30 天，而对于大部分各要素来说则维持至 6 个月。在 30 天时，综合终点的风险降低了 21.8%；另外，死亡和心肌梗死综合后的风险降低了 29.8%。在 6 个月时，综合终点的风险降低了 18.9%；而死亡和心肌梗死综合后的风险降低了 22.5%。综合终点在 7 天、30 天和 6 个月时的风险降低情况参见下面的 Kaplan -Meier 曲线。

在 PRISM PLUS 试验中接受血管成形术/经皮腔内斑块旋切术的 30% 患者中，试验药物开始治疗 30 天时的术后综合终点风险降低 45.7%，死亡和心肌梗死综合后的风险降低 43.2%。PRISM PLUS 中的亚组试验结果表明，与肝素单用相比，AGGRASTAT 联合肝素治疗患者中血管造影显示的血栓程度显著降低。另外，受累冠脉的血流量显著改善。

在 PRISM PLUS 试验中，无论年龄和性别如何，AGGRASTAT 所带来的收益是一致的。

在随机、平行分组、双盲的 PRISM 试验中，已经在不稳定心绞痛无 Q 波心肌梗死患者中比较了 AGGRASTAT 单用（N = 1616）与肝素单用。在 AGGRASTAT 输液 48 小时后的主要综合终点（顽固性缺血、心肌梗死或死亡）风险明显降低。在 30 天时，综合终点结果与应用肝素时的观察结果相似；但是与肝素相比，死亡发生率显著降低。在 PRISM PLUS 试验中，由于 7 天时的死亡率升高，所以数据安全性监测委员会在期中分析时将 AGGRASTAT 单用组（n = 345）结束。但是，这两项试验（PRISM 和 PRISM PLUS）的数据合并分析结果表明，AGGRASTAT 单用对死亡率（7 和 30 天时）的影响与肝素单用的影响相似。

经皮冠脉介入治疗（PCI）

ADVANCE 研究在进行择期或紧急 PCI 的患者中确定了 AGGRASTAT 25 μg/kg 剂量推注方案与安慰剂比较的安全性和有效性，这些患者表现出高风险特征，包括至少有一段冠状动脉狭窄 ≥ 70% 和糖尿病，需要多血管干预或 NSTE-ACS。所有患者接受普通肝素、阿司匹林和噻吩并吡啶负荷剂量，随后接受维持治疗。总共 202 例患者被随机分配至 AGGRASTAT 组（25 μg/kg 静脉推注、在 3 分钟内完成，随后连续静脉输注 0.15 μg/kg/min、持续 24-48 小时）或安慰剂组，在 PCI 之前立即给药。

主要终点为手术后 180 天的中位随访期内，死亡、非致死性 MI、紧急靶血管重建术（uTVR）或血栓形成挽救 GPIlb/lla 抑制药治疗的复合终点。

在意向治疗人群中，安慰剂组和 AGGRASTAT 组主要终点的累积发生率分别为 35% 和 20%（危险比（HR）为 0.51[95% 置信区间（CI）为 0.29 至 0.88]；p = 0.01）。与安慰剂相比，在 AGGRASTAT 组中，死亡、MI 或 uTVR 的复合终点显著减少（31% 对比 20%，HR 为 0.57，95%CI 为 0.99-0.33）；p = 0.048。

EVEREST 试验是一项随机化、开放标签试验，比较在冠状动脉监护病房中开始的上游 0.4 μg/kg/min 负荷剂量方案与在 PCI 之前 10 分钟开始的 AGGRASTAT 25 μg/kg 剂量推注方案或阿昔单抗 0.25 mg/kg 方案。所有患者另外还接受阿司匹林和噻吩并吡啶。93 例入组试验的 NSTE-ACS 患者在入院 24-48 小时内视情况而定进行血管造影和 PCl。

关于组织水平灌注和肌钙蛋白释放的主要终点，EvereSt 的结果确定 PCI 后 TIMI 心肌灌注分级（TMPG）0/1 的发生率显著降低（分别是 6.2%、20% 和 35.5%；p = 0.015）和 PCI 后 MCE 评分指数显著改善（分别为 0.88±0.18、0.77±0.32、0.71±0.30；p<0.05）

在使用上游 AGGASTAT 方案治疗患者中，与 PCl25 μg/kg 剂量推注 AGGRASTAT 或阿昔单抗进行比较，术后心肌肌钙蛋白）升高的发生率显著降低（分别为 94%、30% 和 38.7%；P = 0.018）。与 PCI AGGASTAT （3.8±4.1 与±12；p = 0.015）和阿昔单抗（3.8±4.1 与 9±13.8，p = 0.0002）相比，AGGRASTAT 上游方案的 PCI 后的 cTni 水平也显著降低。PCI AGGRASTAT 25 μg/kg 剂量推注和阿昔单抗方案之间的比较表明，PCI 后 TMPG0/1 的发生率没有显著性差异（20% 对比 35%；p = 非显著性）。

ON-TIME2 试验是一个多中心、前瞻性、随机化、对照临床试验，目的是在计划进行直接 PCI 的 STEMI 患者中，评估早期 25 μg/kg 剂量推注 AGGRASTAT 方案的作用。所有患者均接受阿司匹林、氯吡格雷 600 mg 负荷剂量和普通肝素。根据预定的标准，允许使用 AGGRASTAT 挽救方案。该研究在两个阶段完成：一个先导的开放标签阶段（n = 414），随后是更大的双盲阶段（n = 984）。预定的、两个阶段数据的汇总分析，用于评价常规 25 μg/kg 剂量推注方案与对照组相比的作用，通过定义 30 天的主要心血管不良事件（MACE）率为主要终点（死亡、复发性 MI 和 uTVR）来考察。

在该汇总分析中，与对照组相比，AGGRASTAT 的早期启用显著性降低 30 天的 MACE（5.8% 与 8.6%；p = 0.043）。此外，AGGRASTAT 组全因死亡的死亡率有显著性降低的趋势（AGGRASTAT 组 2.2%，对照组 4.1%；p = 0.051）。这种死亡率的获益主要是由于心源性死亡的减少（2.1% 对比 3.6%；p = 0.086）。在 1 年随访（次要终点）时，死亡率差异保持不变（全因死亡率，3.7% 对比 5.8%，p = 0.078；心源性死亡率，2.5% 对比 4.4%；p = 0.061）。

在进行直接 PCI 的患者（汇总分析研究人群的 86%）中，30 天（AGGRASTAT 组中为 1.0%，对照组中为 3.9%；p = 0.001）和 1 年（AGGRASTAT 组中为 2.4%，对照组为 5.5%；p = 0.007）时 AGGRASTAT 组的死亡率均显著降低。

MULTISTRATEGY 研究是一项开放标签、2 × 2 因子、跨国试验，在 STEM 患者中，比较当与西罗莫司洗脱（SES）支架或裸金属支架（BMS）一起使用时 AGGRASTAT （n = 372）与阿昔单抗（n = 372）的疗效。在血管造影术过程中，在动脉鞘管插入之前给 AGGRASTAT （推注 25 μg/kg，随后以 0.15 μg/kg/min 持续输注 18 至 24 小时）或阿昔单抗（推注 0.25 mg/kg，随后以 0.125 μg/kg/min 输注 12 小时）。所有患者均接受普通肝素、阿司匹林和氯吡格雷。

药物比较的主要终点是累积 ST 段回落，表示为在最后一次球囊充气后 90 分钟内实现至少 50% 恢复的患者比例，并以该终点检验 AGGRASTAT 不劣于阿昔单抗的假设。

在意向治疗人群中，ST 段抬高恢复至少 50% 的患者百分比在： AGGRASTAT （85.3%）和阿昔单抗（83.6%）之间没有显著性差异，证实了 AGGRASTAT 相对于阿昔单抗的非劣效性（AGGRASTAT 比阿昔单抗的 RR 为 1.020；97.5%C 为 0.958-1.086；非劣性 p<0.001）在 30 天时，阿昔单抗和 AGGRASTAT 的 MACE 发生率相似（分别为 4.3% 和 4.0%；p = 0.85），在 8 个月时，这些结果维持不变（分别为 12.4% 和 9.9%；p = 0.30）。

一项荟萃分析评估了 AGGRASTAT 25 μg/kg 剂量推注方案与阿昔单抗的疗效（包括 2213 例 ACS 患者，ACS 患者中包含 NSTEMI 和 STEMI 患者），结果表明，30 天时，在两种药物之间死亡或 MI 的比值比（OR）没有任何显著性差异（OR 为 0.87[0.56-1.35]；p = 0.54）。同样地，在 EAGGRASTAT 和阿昔单抗之间，30 天死亡率没有显著性差异（OR 为 0.73[0.36-1.47]；p = 0.38）。此外，在最长时间随访时，在 AGGRASTAT 和阿昔单抗之间，死亡或 M 的发生率没有显著性差异（OR 为 0.84[0.59-1.21]；p = 0.35）。

在 TARGET 研究中，采用替罗非班 10 μg/kg 静脉推注、随后以 0.15 μg/kg/min 剂量输注，替罗非班未达到相对于阿昔单抗的非劣效性：复合主要终点（在 30 天时死亡、MI 或 uTVR）的发生率表明，阿昔单抗在临床相关性终点上更有效，替罗非班组为 7.6%、阿昔单抗组为 6.0%（p = 0.038），这主要是由于在 30 天时 M 发生率显著升高引起的（分别为 6.9% 对比 5.4%；p = 0.04）。

遗传毒性：

替罗非班体外微生物突变试验、V-79 哺乳细胞突变试验结果为阴性。体外碱洗脱和体外染色体畸变试验未见直接遗传毒性。雄性小鼠静脉给予替罗非班剂量达 5 mg/kg（按体表面积进行比较时，约为人类每日最大推荐剂量的 3 倍），未见诱导骨髓细胞染色体畸变。

生殖毒性：

雄性大鼠和雌性大鼠静脉注射给予替罗非班剂量达 5 mg/kg/日（按体表面积进行比较时，约为人类每日最大推荐剂量的 5 倍），未见对生育力和生殖功能的明显影响。

妊娠大鼠和妊娠兔静脉注射替罗非班剂量达 5 mg/kg/天（按体表面积进行比较时，分别为每日推荐最大人类剂量的 5 倍和 13 倍），未见对胎仔生长发育的明显影响。替罗非班能透过胎盘，在大鼠乳汁中有较高分布。