汉利康（利妥昔单抗注射液）

100 mg/10 mL/瓶；

500 mg/50 mL/瓶

利妥昔单抗应用于儿童的疗效和安全性尚未建立。

在一些使用利妥昔单抗治疗的儿童患者中观察到低丙种球蛋白血症，某些严重病例需要长期免疫球蛋白替代治疗。儿童患者长期 B 细胞耗竭的后果尚不明确。

利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs）发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差 2% 的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：十分常见， ≥ 1/10；常见， ≥ 1/100-<1/10；偶见， ≥ 1/1000-<1/100。

下表 1 的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括 356 例低级别或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗（见【临床试验】）。表格还包括了 671 例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受 R-CHOP、R-CVP 或 R-FCM 方案诱导治疗，缓解后继续为期 2 年的利妥昔单抗维持治疗（见【临床试验】）。单药治疗后 12 个月或利妥昔单抗维持治疗后 1 个月的不良反应都进行报告。

下表 2 所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202 例接受 R-CHOP 方案治疗的 DLBLC 患者，234 和 162 例分别接受 R-CHOP 方案和 R-CVP 方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及 397 例先前未经治疗的 CLL 患者和 274 例复发/难治性 CLL 患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（R-FC）的治疗（见【临床试验】）。

利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似（组间差异小于<2%）或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性脓毒症、肺部感染、鼻漏、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、流感样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、全身状况恶化、跌倒、多器官衰竭、肢体深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不良。

利妥昔单抗联合其他化疗方案（如：MCP、CHVP-IFN）的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合 CVP、CHOP 或 FC 的安全性具有可比性。

在临床试验中有超过 50% 的患者报道了输液反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。还观察到肿瘤溶解综合征的某些特征。

在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间，12% 的患者在第一个疗程出现了重度输液反应，之后的疗程中输液反应发生率明显降低，至第八疗程时，发生率低于 1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。

在首次标准利妥昔单抗输注耐受良好的患者中进行的一项 90 分钟利妥昔单抗输注安全性特征的研究（U4391 g）中，363 例评估患者中，90 分钟输注利妥昔单抗 2 个周期后一天内和/或一天后 3-4 级输液反应的发生率是 1.1%（95% CI[0.3%，2.8%]）。90 分钟输注速率时任何周期（2-8 周期）的 3-4 级输液反应的发生率是 2.8%（95% CI[1.3%，5.0%]）。未观察到严重致死的输液反应。

利妥昔单抗导致了 70%-80% 的患者 B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356 例患者中 30.3% 发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9% 的患者发生重度感染事件（3/4 级），包括脓毒症。

利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括 3-4 级感染。在 2 年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。

来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性白质脑病，发生于疾病进展和重复治疗后（见【注意事项】）。

未观察到感染或侵染类疾病频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP 组发生率为 12.3%，CVP 组为 16.4%。R-CVP 治疗组严重感染的发生率为 4.3%，CVP 组为 4.4%。未报告危及生命的感染。

在 R-CHOP 研究中，R-CHOP 治疗组 2-4 级感染的总发生率为 45.5%，CHOP 组为 42.3%。R-CHOP 组的 2-4 级真菌感染发生率更高（R-CHOP 组 4.5% vs CHOP 组的 2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP 组 2-4 级带状疱疹的发生率（4.5%）高于 CHOP 组（1.5%）。患者发生 2-4 级感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为 R-CHOP 组 55.4% 和 CHOP 组 51.5%。

在 CLL 患者中，3 级或 4 级乙型肝炎（原发性和再激活）的发生率在采用 R-FC 方案和 FC 方案的患者中分别为 2% 和 0%。

4.2% 的患者中观察到重度（3 和 4 级）中性粒细胞减少症，1.1% 的患者中观察到重度的贫血，1.7% 的患者中观察到重度的血小板减小症。

利妥昔单抗组 3-4 级白细胞减少症（观察组 2% vs 利妥昔单抗组 5%）和中性粒细胞减少症（观察组 4% vs 利妥昔单抗组 10%）的发生率高于观察组。利妥昔单抗组 3-4 级血小板减少症的发生率较低（观察组 1% vs 利妥昔单抗组<1%）。在接受利妥昔单抗诱导治疗结束后 B 细胞恢复患者中近一半的患者 B 细胞水平恢复至正常水平需要 12 个月或更多时间。

在利妥昔单抗联合化疗研究的疗程中，与单独化疗方案相比，3/4 级白细胞减少症（R-CHOP 组 88%，CHOP 组 79%，R-FC 组 23%，FC 组 12%），中性粒细胞减少症（在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中 R-CVP 组 24%，CVP 组 14%，R-CHOP 组 97%，CHOP 组 88%，R-FC 组 30%，FC 组 19%）的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者中，中性粒细胞减少症较高的发生率与感染和侵染类疾病的高发率无关。在先前未经治疗的和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病进行的研究表明，某些情况下在利妥昔单抗联合 FC 组中，中性粒细胞细胞减少症持续时间延长，或伴有治疗后延迟发作。

3-4 级贫血和血小板减少症在不同治疗组之间无相关差异。在 CLL 一线治疗的临床研究中，分别有 4% 的 R-FC 组患者和 7% 的 FC 组患者报告了 3/4 级贫血；分别有 7% 的 R-FC 组患者和 10% 的 FC 组患者报告了 3/4 级血小板减少症。在复发/难治性 CLL 的临床研究中，R-FC 组 3/4 级贫血不良事件的发生率为 12%，FC 组为 13%；R-FC 组 3/4 级血小板减少症不良事件的发生率为 11%，FC 组为 9%。

治疗期间，18.8% 患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中，报告了 3 或 4 级心律失常（包括室性和室上性心动过速）和心绞痛。

两组 3-4 级心脏疾病发生率基本一致。观察组中<1% 的患者和利妥昔单抗组 3% 的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤（1%）、心肌梗死（1%）、左心室衰竭（<1%）、心肌缺血（<1%）。

R-CHOP 试验中，R-CHOP 组（6.9% 的患者）3-4 级心律失常发生率高于 CHOP 组（1.5% 的患者），尤其是室上性心律失常（如：心动过速和房扑/颤）。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关，例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等（见【注意事项】）。其他的 3 和 4 级心脏不良事件（如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现）在 R-CHOP 和 CHOP 组间没有观察到差异。

在 CLL 患者中，3 级或 4 级心脏疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC 组为 4%，FC 组为 3%；复发/难治性临床研究：R-FC 组为 4%，FC 组为 4%）。

诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位 IgG 水平都低于正常范围的下限（＜7 g/L）。之后，对照组的中位 IgG 水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个 2 年治疗期间，IgG 水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为 60%，而对照组下降（2 年后为 36%）。

治疗期间，第一个疗程时 R-CHOP 组具有心血管疾病危险因素的 2% 患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP 组中 1.5% 的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。

在 CLL 患者中，3 级或 4 级神经系统疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC 组为 4%，FC 组为 4%；复发/难治性临床研究：R-FC 组为 3%，FC 组为 3%）。

老年患者（ ≥ 65 岁）与较年轻患者任何不良反应（88.3% 与 92.0%）以及 3 级和 4 级不良反应（16.0% 与 18.1%）的发生率相似。

对于先前未经治疗的 CLL 患者和复发/难治性 CLL 患者而言，老年患者（ ≥ 65 岁）发生 3/4 级血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。

高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的 3 和 4 级不良反应发生率（25.6% vs 15.4%）。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似（92.3% vs 89.2%）。

再治疗与初次治疗任何不良反应（95.0% vs 89.7%）以及 3 和 4 级不良反应（13.3% vs 14.8%）的发生率相似。

在其他临床研究中，观察到采用利妥昔单抗治疗后，新发恶性肿瘤的发生率为 0.8/100 人年至 2.05/100 人年。基于标准发病率，该恶性肿瘤发病率在年龄和性别匹配人群的预期范围内，且与相应原发疾病群体的发病率相似。

在其他临床试验中观察到低丙种球蛋白血症，表现为 IgA、IgG 或 IgM 低于正常值下限，在基线免疫球蛋白水平正常的病人，在 6 个月时有 27%、58% 和 51% 的人 IgA、IgG 和 IgM 偏低，IgA、IgG 和 IgM 偏低患者的总体感染率或严重感染率没有增加。

国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在 63 例 CD20 阳性的初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行（试验组 32 例，对照组 31 例）。试验组为利妥昔单抗 + 标准 CHOP 化疗方案，对照组为标准 CHOP 化疗方案。两组均治疗 6 个疗程。每个疗程 21 天。试验组中利妥昔单抗在化疗周期第 1 天使用，剂量为 375 mg/m² BSA，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为 51.6% 和 50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约 25%，其次是寒战和发热，约 20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红（过敏）、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括 1 例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4 个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度（NCIC CTC 分级）经比较，差异无统计学意义。

本节中所报告的（罕见、十分罕见）发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例（见【注意事项】）。

作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：

主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输液反应。脉管炎，十分罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。

罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输液反应（见【注意事项】）。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病（有些致命性后果）也有报道。

有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。

罕见严重大疱性皮肤反应，包括某些致命的中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯-约翰逊综合征的个案报告。

有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断 PRES/RPLS 需要由脑显像确认。报告的病例已识别 PRES/RPLS 的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。

罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。

血清疾病样反应，罕有报告。

在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎（见【注意事项】）。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒（巨细胞病毒 CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒），JC 病毒（进行性多灶性白质脑病（PML）见【注意事项】）及丙型肝炎病毒等引起。

有 Kaposi’s 肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到 Kaposi’s 肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是 HIV 阳性。

在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。

血液与淋巴系统：

中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。

上市后研究：

在利妥昔单抗上市后研究中，开始治疗后观察到了血清 IgM 水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的 IgM 水平通常可在 4 个月内恢复到基线水平。

利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的总体安全性特征基于临床试验患者数据和上市后监测数据。

下节总结了利妥昔单抗在中度至重度类风湿关节炎患者中的安全性特征。临床试验中，超过 3100 名患者接受了至少一个疗程的治疗，并参加持续 6 个月到 5 年以上的随访；约 2400 名患者接受了两个或两个以上疗程的治疗，超过 1000 名患者接受了 5 个或 5 个以上疗程的治疗。从上市后经验中收集的安全性信息反映了利妥昔单抗临床试验中观察到的预期不良反应特征（见【注意事项】）。

患者接受了 2 × 1000 mg 利妥昔单抗，给药间期为 2 周；还接受了甲氨蝶呤（10-25 mg/周）。患者静脉输注甲泼尼龙 100 mg 后接受利妥昔单抗输注；患者还接受了口服泼尼松 15 日治疗。

不良反应列于表 3，频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）。各组不良反应按照严重程度降序排列。

与接受利妥昔单抗有关的最常见不良反应是输液反应（IRR）。临床试验中，首次输注期间 IRR 的总发生率为 23%，后续输注期间总发生率降低。严重 IRR 不常见（0.5% 的患者），主要发生在疗程初期，不良反应（包括来自临床试验和上市后监测期间的报告）总结见表 3。

多疗程治疗中的不良反应特征与首次暴露后观察到的不良反应特征相似。利妥昔单抗首次暴露后的所有不良反应发生率在前 6 个月最高，之后下降。这主要是由输液反应（在第一个疗程中最常见的）、RA 恶化和感染所致，所有这些事件在治疗的前 6 个月更常见。

临床研究中，接受利妥昔单抗后最常见的不良反应是输液反应。在 3189 名接受利妥昔单抗治疗的患者中，1135 名（36%）出现了至少一次输液反应，733/3189 名患者（23%）在首次暴露于利妥昔单抗的首次输注后出现了输液反应。后续输注期间，输液反应的发生率下降。临床试验中，少于 1%（17/3189）的患者出现了严重的输液反应。临床试验中没有发生 CTC 4 级输液反应，输液反应也未导致死亡。CTC 3 级事件和导致停药的输液反应的比例随着疗程的增多而降低，并且这些事件从第 3 个疗程开始就很少发生。糖皮质激素静脉制剂的预防性用药显著降低了输液反应的发生率和严重程度（见【用法用量】和【注意事项】）。在上市后报告中已有重度 IRR 伴致命性结局。

在一项试验（旨在评估利妥昔单抗输注速率更快时在类风湿关节炎患者中的安全性）中，允许首次研究药物输注后 24 小时内没有出现严重输液反应的中至重度活动性 RA 患者接受 2 小时的利妥昔单抗静脉输注。对 RA 的生物疗法有严重输液反应史的患者禁止入组研究。输液反应的发生率、类型和严重程度与既往观察到的结果一致。未观察到严重的输液反应。

在接受利妥昔单抗治疗的患者中，总感染率约为 94/100 患者年。感染以轻度至中度为主，大多是各种上呼吸道感染和各种尿路感染。严重或需要静脉注射抗生素的感染的发生率约为 4/100 患者年。多个疗程的利妥昔单抗给药后，严重感染的发生率没有显示出任何显著增加。在临床试验中报告了下呼吸道感染（包括感染性肺炎），对照组和利妥昔单抗组的发生率相似。

使用利妥昔单抗治疗类风湿关节炎后报告了有致命性结局的进行性多灶性白质脑病病例。乙型肝炎再激活在接受利妥昔单抗的 RA 患者中非常罕见（见【注意事项】）。

在接受利妥昔单抗治疗的患者中，严重心脏反应的发生率为 1.3/100 患者年，安慰剂治疗的患者中该发生率也为 1.3/100 患者年。发生心脏反应（全部或严重）的患者比例没有随着疗程增多而增加。

报告了有可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）的病例。体征和症状包括视觉障碍、头痛、惊厥发作和精神状态改变，伴或不伴相关高血压。需要通过脑成像确认 PRES/RPLS 的诊断。报告的病例证实了 PRES/RPLS 的风险因素，包括患者的基础疾病、高血压、免疫抑制治疗和/或化疗。

在利妥昔单抗治疗中观察到中性粒细胞减少症，大多数事件是短暂的，严重程度为轻度或中度。在利妥昔单抗给药后数月内均可发生中性粒细胞减少症。

在安慰剂对照的临床试验中，0.94%（13/1382）的利妥昔单抗治疗患者和 0.27%（2/731）的安慰剂患者发生了重度中性粒细胞减少症。

在上市后罕见报告中有中性粒细胞减少症事件（包括重度迟发性和持续性中性粒细胞减少症），其中一些与致命性感染有关。

中毒性表皮坏死松解症（莱氏综合征）和史蒂文斯-约翰逊综合征（其中一些具有致命结局）非常罕见。

在接受利妥昔单抗治疗的 RA 患者中观察到低丙种球蛋白血症（IgG 或 IgM 低于正常下限）。出现低 IgG 或 IgM 后，总体感染或严重感染的发生率没有增加。

已经观察到少量自发性和文献报告的儿童低丙种球蛋白血症的病例，其中一些病例是重度的，需要长期的免疫球蛋白替代治疗。尚不清楚儿童患者中长期 B 细胞耗竭的后果。

本品在国内开展了一项随机、双盲、参照药对照的 I/II 期临床研究和一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。试验药组和对照组（参照药组或安慰剂组）不良反应发生率接近。两试验药组中呼吸道感染最为常见（13.9%），其次是淋巴细胞计数降低和白细胞减少症（均为 8.9%），其他发生率在 3% 以上的包括咳嗽、丙氨酸氨基转移酶升高、鼻咽炎、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肝功能异常、头痛、尿路感染、淋巴细胞减少症、高血压、发热、头晕、中性粒细胞计数升高、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、流行性感冒、贫血等。两项研究中均未报告死亡相关的严重不良反应。两试验药组的实验室检查从基线正常转变为异常的比例类似。

与所有治疗性蛋白质一样，利妥昔单抗亦可能具有免疫原性。抗体形成的检测高度取决于分析方法的灵敏度和特异性。此外，在检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受到几种因素的影响，包括分析方法、样本处理、采样时间、合并用药和潜在疾病。出于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率比较或与其他利妥昔单抗产品比较，结果可能具有误导性。

使用酶联免疫吸附测定法检测，在接受利妥昔单抗单药治疗的 356 名低分级或滤泡性 NHL 患者中，4 名患者（1.1%）检测到抗利妥昔单抗抗体。4 名患者中有 3 名达到客观临床缓解。

临床研究中共有 392/3095 名（12.7%）类风湿关节炎患者在接受利妥昔单抗治疗后检测出抗药抗体（ADA）阳性。在大多数患者中，ADA 的出现与临床恶化或后续输液反应风险增加无关。ADA 的存在可能与后续疗程第二次输注后的输液或过敏反应恶化相关。

在利妥昔单抗上市后使用中，已发现了以下不良反应。由于这些反应是由样本量不详的人群自发报告，因此无法可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

活动性、重度感染（见【注意事项】）。

重度免疫力受损状态的患者。

重度心脏衰竭（纽约心脏病协会 IV 级）或重度、不受控制的心脏疾病（关于其他心血管疾病，见【注意事项】）。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞表面，利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD2 抗原结合后，启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

B 细胞被认为在类风湿性关节炎（RA）及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在此理论下，B 细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个位点起作用，包括通过产生类风湿因子（RF）和其他自身抗体、抗原呈递、T 细胞活化和/或产生促炎细胞因子。

非霍奇金淋巴瘤

298 例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与 CHOP 联合治疗的 NHL 患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率（CL₁）、可能受 B 细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率（CL₂）以及中央室分布容积（V₁）的典型人群估计值分别为 0.14L/day、0.59L/day 和 2.7L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为 22 天（范围：6.1 天至 52 天）。161 例接受 375 mg/m²静脉输注 4 周的患者数据显示，患者基线 CD19 阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的 CL₂变化。CD19 阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者 CL₂较高。但是，在对 CD19 阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL₂的个体差异仍然较大。V₁值随体表面积（BSA）和 CHOP 治疗方案发生变化。受 BSA 范围（1.53 至 2.32m²）以及伴随的 CHOP 治疗方案影响的 V₁变异（27.1% 和 19.0%）相对较小。年龄、性别、种族和 WHO 体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。

203 例首次接受利妥昔单抗治疗的 NHL 患者，接受利妥昔单抗 375 mg/m²每周静脉输注给药，连续 4 周。第 4 次输注后的平均（C_max）为 486 μg/mL（范围 77.5 至 996.6 μg/mL）。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液 CD19 阳性B 细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法（IWF）的 B、C 和 D 亚型患者的血清水平高于 A 亚型者。

在完成末次治疗后 3-6 个月时，仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。

37 例 NHL 患者接受利妥昔单抗 375 mg/m²每周静脉输注，共 8 周。平均 C_max值随着利妥昔单抗连续输注而增加，平均 C_max值从首次输注利妥普单抗后的平均 243 μg/mL（范围：16-582 μg/mL）上升到第八周的 550 μg/mL（范围：171-1177 μg/mL）。

6 次 375 mg/m²利妥昔单抗联合 6 个疗程 CHOP 方案化疗，利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相似。

慢性淋巴细胞白血病

经静脉输注给予利妥昔单抗，第 1 疗程剂量为 375 mg/m²，后续每个疗程剂量增加至 500 mg/m²，同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗 CLL 患者，共给予 6 个疗程。以 500 mg/m²剂量第 5 次输注后，C_max平均值（n = 15）为 408 μg/mL（范围：97-764 μg/mL）。

按每次 1000 mg 剂量间隔 2 周 2 次静脉输注利妥昔单抗后，平均终末半衰期为 20.8 天（范围 8.58-35.9 天），平均系统清除率为 0.23L/天（范围 0.091-0.67L/天），平均稳态分布容积为 4.6L（范围 1.7-7.51L）。根据相同数据进行的群体药代动力学分析得到了相似的系统清除率和半衰期，均值分别为 0.26L/天和 20.4 天。群体药代动力学分析发现，体表面积和性别是解释药代动力学参数个体间差异的最重要协变量。按体表面积调整后发现男性患者比女性患者有较大的分布容积且消除迅速。性别相关的药代动力学差异没有临床意义，不需要调整给药剂量。尚无肝损伤或肾损伤患者的药代动力学数据。

在 4 项研究中，第 1 天和第 15 天静脉输注利妥昔单抗（500 mg 组或 1000 mg 组）后，评估利妥昔单抗的药代动力学。在这些有限剂量范围的研究中，利妥昔单抗的药代动力学参数随剂量变化成比例变化。首次输注后，血清中利妥昔单抗的平均 C_max范围是 157 到 171 μg/mL（2 × 500 mg 剂量组）和 298 到 341 μg/mL（2 × 1000 mg 剂量组）。第 2 次输注后，平均 C_max范围是 183 到 198 μg/mL（2 × 500 mg 剂量组）和 355 到 404 μg/mL（2 × 1000 mg 剂量组）。平均终末消除半衰期是 15 到 16 天（2 × 500 mg 剂量组）和 17 到 21 天（2 × 1000 mg 剂量组）。与第 1 次输注相比，第 2 次输注后两个剂量组的平均 C_max升高了 16% 到 19%。

在第 2 个疗程两次静脉给予 500 mg 和 1000 mg 利妥昔单抗后评价利妥昔单抗的药代动力学。首次输注后，血清中利妥昔单抗的平均 C_max范围是 170 到 175 μg/mL（2 × 500 mg 剂量组）和 317 到 370 μg/mL（2 × 1000 mg 剂量组）。第 2 次输注后，平均 C_max是 207 μg/mL（2 × 500 mg 剂量组）和 377 到 386 μg/mL（2 × 1000 mg 剂量组）。第 2 个疗程的第 2 次输注后，平均终末消除半衰期是 19 天（2 × 500 mg 剂量组）和 21 到 22 天（2 × 1000 mg 剂量组）。两个治疗疗程利妥昔单抗的药代动力学参数相似。

抗 TNF 治疗应答不佳的人群接受相同的利妥昔单抗给药方案（2 × 1000 mg 静脉输注，间隔 2 周）后，其药代动力学参数相似，平均最大血清浓度为 369 μg/mL，平均终末半衰期为 19.2 天。

在一项关键的研究中，166 位复发或难治的低级别滤泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m²BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 次。在目标人群中的总体缓解率为 48%（CI_95%：41%-56%），包括 6% 的完全缓解和 42% 的部分缓解率。缓解患者的中位进展时间为 13.0 个月。

在多变量分析中，国际工作分类法（IWF）中 B、C 及 D 组织学亚型患者的总体缓解密（ORR）高于 IWFA 亚型患者（58%vs12%），最大病灶最大直径<5 cm 的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径 ＞ 7 cm 患者（53%vs38%），对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者（定义为反应期小于 3 个月）（50%vs22%）。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为 78%（未移植者 43%）。年龄、性别、淋巴瘤等级、初诊、是否高肿瘤负荷、正常的或升高的 LDH、节外病变对利妥昔单抗的应答率均没有统计意义上的影响（Fisher 检验）。

应答率与骨髓侵犯之间在统计学上具有显著相关性。发生骨髓侵犯的患者中应答率为 40%，与之相比，没有骨髓侵犯的患者中应答率为 59%（p = 0.0186）。但是逐步 logistic 回归分析的结果不支持这一发现，根据逐步 logistic 回归分析，被判定为预后因素的因素如下：组织学分型、基线时 bcl-2 阳性、对最近的化疗产生耐药性以及巨块病变。

初始治疗，每周一次，共 8 周

在一个多中心单组研究中，37 位复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m²BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 8 周。患者的总体缓解率为 57%（CI_95%：41%-73%；CR：14%；PR：43%）。缓解患者的中位进展时间为 19.4 个月（范围：5.3-38.9 个月）。

初始治疗，高肿瘤负荷，每周一次，共 4 周

三个研究的汇总数据显示，39 位高肿瘤负荷复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m²BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 周。患者的总体缓解率为 36%（CI_95%：21%-51%；CR：3%；PR：33%）。缓解患者的中位进展时间为 9.6 个月（范围：4.5-26.8 个月）。

再治疗，每周一次，共 4 周

在一个多中心单组研究中，58 位对先前的利妥昔单抗治疗产生目标临床应答的复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m²BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 周。在入组到研究之前，这些患者中的三位曾经接受过两个疗程的利妥昔单抗治疗，因此研究中给予第三疗程治疗。研究中两位患者再治疗两次。对于研究中的 60 例再治疗，患者的总体缓解率为 38%（Cl_95%：26%-51%；CR：10%；PR：28%）。缓解患者的中位进展时间为 17.8 个月（范围：5.4-26.6 个月）。与利妥单抗先前治疗的进展时间相比，此结果更有利（12.4 个月）。

利妥昔单抗联合化疗方案的初始治疗

在一次开放标记的随机试验中，共有 322 例先前未接受治疗的低级别滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，随机接受 CVP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m²，长春新碱 1.4 mg/m²并在第 1 天达最大量 2 mg，在第 1 至第 5 天给予强的松龙 40 mg/m²/天），每 3 周一次，持续 8 个周期，或接受利妥昔单抗 375 mg/m²BSA 结合 CVP（R-CVP）方案治疗。在各治疗周期的第一天给予利妥昔单抗。共 321 例患者（162 例接受 R-CVP，159 例接受 CVP）接受治疗，并进行疗效分析。

中位随访时间是 53 个月。对于主要研究终点，R-CVP 获得的效果明显好于 CVP（中位治疗失败时间为 27 个月 vs7 个月，p<0.0001，log-rank 检验）。具有肿瘤缓解（CR、Cru、PR）的患者比例 R-CVP 组（80.9%）显著高于 CVP 组（57.2%）。接受 R-CVP 方案组（33.6 个月）疾病进展或死亡的时间较 CVP 组（14.7 个月）明显延长（p<0.0001，long-rank 检验）。R-CVP 组的中位治疗反应期是 37.7 个月，而在 CVP 组为 13.5 个月（p<0.0001，long-rank 检验）。两个组对于整体生存率反应出的差异显示出了较大的临床获益（p = 0.029，中心分层的 long-rank 检验）：随访 53 个月时 R-CVP 组的生存率为 80.9%vsCVP 组为 71.1%。

平均 42 个月随访后对主要终点和所有次要终点进行的分析表明使用 R-CVP 化疗优于 CVP（表 4）。

特定原因死亡率（死于淋巴瘤）R-CVP 组明显低于 CVP 组（p = 0.02，试验中心分层，log-rank 检验；R-CVP 组无事件 3 年生存率为 93%，CVP 组为 85%）。

在整个入选 M39021 研究的人群中，始终都观察到了利妥昔单抗联合 CVP 所产生的效益；[根据 BNLI 标准随机分组（否 vs 是），年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁）结外部位的个数（0-1vs>1），骨髓侵犯（否 vs 是），LDH（升高，未升高），β₂-微球蛋白（升高，未升高），B 症状（缺失，存在），巨块病变（缺失，存在），结内部位的个数（<5vs ≥ 5），血红蛋白（ ≤ 12 g/dLvs>12 g/dL），IPI（ ≤ 1vs>1），以及国际预后指数（FLIPIindex0-2vs3-5）]。

另外三项利妥昔单抗联合 CVP 以外化疗方案（CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素）随机试验的结果，也显示了缓解率，时变参数以及总生存期的显著改善。所有四项研究的主要结果总结于下表（表 5）：

初治滤泡性淋巴瘤

一项开放标签、多中心、随机化（1：1）研究纳入 1018 位初治的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者均接受利妥昔单抗联合化疗后达到 CR 或者 PR。患者随机至利妥昔单抗单药维持治疗组（375 mg/m²，每 8 周一次，最多 12 次）或者观察组。完成化疗后 8 周开始利妥昔单抗维持治疗。研究的主要终点指标是无进展生存（PFS），PFS 的定义是从随机分入维持/观察阶段至进展、复发或者死亡的时间，由独立评审委员会（IRC）确定。

参加随机化的患者中，40% 患者的年龄 ≥ 60 岁，70% 患者为 IV 期（Ann Arbor 分期）疾病，96% 的 ECOG 体能状态评分（PS）为 0-1，42% 的 FLIPI 评分为 3-5。在随机分至维持治疗组之前，接受 R-CHOP、R-CVP，R-FCM 治疗的患者分别为 75%，22%，3%；71% 的患者达 CR 或者 CRu，28% 的患者达 PR。

随机分至利妥昔单抗单药维持治疗组的患者，PFS 更长（HR：0.54，95%CI：0.42，0.70）。基于研究者评估得出的 PFS 结果与独立评审得到的结果接近。

复发/耐药的滤泡性淋巴瘤

在一项前瞻性、开放、国际多中心 III 期试验中，465 例复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一阶段被随机分配到 6 周期 CHOP 诱导治疗组（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松；N = 231）或利妥昔单抗加 CHOP 组（R-CHOP，N = 234）中。两治疗组患者特性和疾病状况进行充分平衡。共有 334 例诱导治疗后达到完全或部分缓解的患者在第二阶段被随机分配到利妥昔单抗维持治疗组（N = 167）或对照组（N = 167）中。利妥昔单抗维持疗法包括每 3 个月单独滴注利妥昔单抗 375 mg/m²BSA 至疾病进展或最多治疗 2 年。

对所有随机分配到两试验组的患者进行最终疗效分析。对诱导期被随机分配的患者，平均随访 31 个月显示 R-CHOP 组较之 CHOP 化疗组明显改善了复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的状况（表 6）。

本试验维持治疗期随机分配的患者随机后的中位随访时间为 28 个月。利妥单抗维持治疗组与观察组相比可使主要终点——无进展生存时间（PFS：从维持期随机开始至复发、疾病进展或患者死亡的时间）获得临床相关的和具有统计学意义的显著改善（p<0.0001，log-rank 检验）。利妥昔单抗组的 PFS 中位值为 42.2 个月，对照组为 14.3 个月。Cox 回归分析证明利妥昔单抗维持治疗组与对照组相比，可使疾病进展风险或患者死亡下降 61%（Cl_95%：45%-72%）。在第 12 个月利妥昔单抗维持治疗组 Kaplan-Meier 估测的 PFS 率为 78%，相比之，对照组为 57%。对总生存时间的分析表明利妥昔单抗维持治疗组明显优于对照组（p = 0.0039，log-rank 检验）。利妥昔单抗维持治疗组的死亡风险下降了 56%（CI_95%：22%-75%）。

至新的抗淋巴瘤治疗时间中位值利妥单抗维持治疗组明显长于对照组（38.8 个月 vs20.1 个月，p<0.0001，log-rank 检验）。需要进行新治疗的风险降低了 50%（Cl_95％：30%-64%）。在接受诱导治疗出现最佳缓解（CR 或 CRu）的患者中，利妥昔单抗维持治疗组比对照组明显延长了中位无病生存时间（DFS）（53.7 个月 vs16.5 个月，p = 0.0003，log-rank 检验）（表 7）。CR 患者的复发风险下降了 67%（CI_95%：39%-82%）。

无论哪种诱导治疗（CHOP 或 R-CHOP）或对诱导治疗的缓解程度怎样（CR 或 PR），利妥昔单抗维持疗法的益处在所有分析的亚组中都获得了证实（表 7）。利妥昔单抗维持疗法明显延长了对 CHOP（中位 PFS：37.5 个月对 11.6 个月，p<0.0001）或 R-CHOP（中位 PFS：51.9 个月对 22.1 个月，p = 0.0071）诱导治疗出现缓解患者的中位 PFS。利妥昔单抗维持疗法在对试验诱导阶段 CHOP 或 R-CHOP 化疗出现缓解的患者总生存时间方面仍产生益处。

利妥昔单抗维持疗法对下列所有试验亚组都有益：性别（男性，女性）、年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁）、分期（III 期，IV 期）、世界卫生组织（WHO）体力状况分级（0vs>0）、B 症状（无，有）、骨髓侵犯（无 vs 有）、国际预后指数（IPI：0-2vs3-5）、滤泡性淋巴瘤预后指数（FLIPI：0-1vs3-5）、结节外位点数（0-1vs＞1）、结节位点数（<5vs ≥ 5）、以前治疗数（1vs2）、对以前治疗出现最佳缓解（CR/PRvs 无变化[NC]/疾病进展[PD]、血红蛋白（<12 g/dLvs ≥ 12 g/dL）、β₂-微球蛋白（<3 mg/Lvs ≥ 3 mg/L）和 LDH（升高，不升高）。具有高肿瘤负荷的患者亚组除外。

初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤

在一项随机开放试验中，共有 399 例初治的弥漫大 B 细胞性淋巴瘤老年患者（年龄 60 到 80 岁）或接受标准 CHOP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m²，第一天；阿霉素 50 mg/m²，第一天；长春新碱 1.4 mg/m²，最大量高达 2 mg 第一天以及第 1-5 天强的松 40 mg/m²/天），3 周为一周期，共 8 个周期，或接受利妥昔单抗 375 mg/m²加 CHOP（R-CHOP）。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。

对所有患者（CHOP = 197 例，R-CHOP = 202 例）进行疗效分析。平均随访时间为 31 个月。两个治疗组在预先治疗人口统计学和疾病状态方面都得到了较好的平衡。最终的分析结果证实 R-CHOP 组主要疗效终点的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加（p = 0.0001）。所谓“事件”指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗。R-CHOP 组中位无事件生存期的 K-M 估计值为 35 个月，CHOP 组 13 个月。这等价于风险降低了 41%。24 个月时，R-CHOP 总体生存率的估计值为 68.2%，CHOP 组为 57.4%（p = 0.0071）。60 个月的后续分析证实 R-CHOP 比 CHOP 有益：R-CHOP 总生存率 62.4%，CHOP 为 50.8%（p = 0.0071），等价于风险降低了 32%。

对所有次要终点（反应率、PFS、DFS、反应时间）的分析证实 R-CHOP 较 CHOP 有益。8 周期治疗后 R-CHOP 组 CR 为 76.2%，CHOP 组为 62.4%（p = 0.0028）疾病进展风险降低 46%，复发风险降低 51%。

在所有的患者亚组（性别、年龄、IPI、Ann Arbor 分期、ECOG、β₂微球蛋白、LDH、白蛋白、B 症状、高肿瘤负荷、节外病灶数量、骨髓累计），无事件生存和总的生存风险率（R-CHOPvsCHOP）低于 0.83 和 0.95。根据年龄调整的国际预后指数[IPI]，R-CHOP 治疗对低风险和高风险患者均有益。

先前未经治疗和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病

有两项随机（1：1）、多中心、开放标签研究评估了利妥昔单抗的安全性和疗效，这两项研究在以前未治的 CLL[研究 1（n = 817）]或者以前治疗过的 CLL[研究 2（n = 552）]患者中比较了单独使用 FC 或者 FC 联合利妥昔单抗最多 6 个周期的数据。患者接受每个周期的第 1、2 和 3 天氟达拉滨 25 mg/m²/天和环磷酰胺 250 mg/m²/天，联合或者不联合利妥昔单抗。在这两项研究中，71% 的 CLL 患者接受 6 个周期、90% 接受至少 3 个周期的基于利妥昔单抗的治疗方案。

在研究 1 中，30% 的患者是 65 岁及以上，31% 是 Binet C 期，45% 出现 B 症状。99% 以上 ECOG 体能状态评分（PS）为 0-1，74% 是男性，100% 是白人。在研究 2 中，44% 的患者是 65 岁及以上，28% 出现 B 症状，82% 曾经接受烷化剂、18% 曾经接受氟达拉滨，100% 的 ECOG PS 0-1，67% 是男性并且 98% 是白人。

这两项研究主要的结果指标是无进展生存（PFS），无进展生存的定义是从随机化至病情进展、复发或者死亡的时间，由研究者（研究 1）或者独立审核委员会（研究 2）判断。研究 2 中研究者评估的结果得到独立审核委员会评估结果的支持。疗效结果见表 8。

在这两项研究中，243/676（36%）位利妥昔单抗治疗的患者是 65 岁及以上，100（15%）位利妥昔单抗治疗的患者是 70 岁及以上。老年患者亚组的探索性分析结果见表 9。

利妥昔单抗国内临床研究

初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤

国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在 63 例（40-75 岁）CD20 阳性的初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组 32 例，对照组 31 例。试验组接受利妥昔单抗 + 标准 CHOP 化疗方案，对照组接受标准 CHOP 化疗方案。两组均治疗 6 个疗程。每个疗程 21 天。试验组中利妥昔单抗在化疗周期第 1 天使用，剂量为 375 mg/m²BSA，静脉滴注。结果显示：试验组 CR29.0%，PR54.9%，总有效率 83.9%。对照组 CR31.3%，PR31.3%，总有效率 62.5%。

在一项关键性、随机、对照、双盲、多中心试验（试验 1）中证实了利妥昔单抗在减轻对 TNF 抑制剂反应不充分的类风湿关节炎患者症状和体征方面的疗效和安全性。

试验 1 评价了 517 名对一种或多种 TNF 抑制剂治疗应答不足或不耐受的患者。符合条件的患者患有活动性类风湿关节炎，根据美国风湿病学会（ACR）的标准诊断。利妥昔单抗通过静脉输注给药，共两次，间隔 15 天。患者接受 2 × 1000 mg 利妥昔单抗或安慰剂静脉输注联合 MTX。所有患者在首次输注后第 2-7 天同时接受 60 mg 口服泼尼松以及在第 8-14 天口服 30 mg 泼尼松。主要终点是第 24 周时达到 ACR 20 应答的患者比例。第 24 周后随访患者的长期终点，包括第 56 周和第 104 周的影像学评估。在此期间，原始安慰剂组 81% 的患者在第 24 周至第 56 周期间根据开放标签扩展研究方案接受利妥昔单抗治疗。

利妥昔单抗在早期关节炎患者（既往未接受甲氨蝶呤治疗的患者和甲氨蝶呤疗效不佳，但尚未接受 TNF-α抑制剂治疗的患者）中的试验已达到其主要终点。利妥昔单抗不适用于这些患者，因为关于利妥昔单抗长期治疗的安全性数据不足，尤其是关于发生恶性肿瘤和 PML 的风险。

与接受甲氨蝶呤单药治疗的患者相比，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤可显著增加 ACR 评分改善至少 20% 的患者比例（表 10）。在所有开发研究中，患者的治疗获益相似，与年龄、性别、体表面积、人种、既往治疗次数或疾病状态无关。

在 ACR 应答的各组成指标（压痛和肿胀关节计数、患者和医生总体评估、残疾指数评分（HAQ）、疼痛评估和 C 反应蛋白（mg/dL））中也观察到临床和统计学显著改善。

接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者疾病活动度评分（DAS28）的降低显著大于接受甲氨蝶呤单药治疗的患者（表 10）。同样，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗组中达到良好至中度欧洲抗风湿病联盟（EULAR）应答的患者显著多于甲氨蝶呤单药治疗组（表 10）。

对结构性关节损伤进行放射学评估，并以改良 Sharp 总分（mTSS）及其组成指标——侵蚀评分和关节间隙狭窄评分的变化表示。

在对一种或多种 TNF 抑制剂治疗反应不佳或不耐受的患者中进行的试验 1 中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者在第 56 周时的放射学进展显著低于最初接受甲氨蝶呤单药治疗的患者。在最初接受甲氨蝶呤单药治疗的患者中，81% 的患者在第 16-24 周或在第 56 周前的扩展试验中接受利妥昔单抗作为补救治疗。更高比例接受利妥昔单抗/MTX 初始治疗的患者在 56 周内也未出现侵蚀性进展（表 11）。

还观察到长期抑制进行性关节损伤率。试验 1 中 2 年时的放射学分析表明，与甲氨蝶呤单药治疗相比，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者结构性关节损伤进展显著减少，并且 2 年期间关节损伤无进展的患者比例显著更高。

与接受甲氨蝶呤单药治疗的患者相比，在接受利妥昔单抗治疗的患者中观察到残疾指数（HAQ-DI）和疲乏（FACIT-疲乏量表）评分显著降低。接受利妥昔单抗治疗的患者在 HAQ-DI（定义为个体总分下降>0.22）方面表现出最小临床重要差异（MCID）的比例也高于单独接受甲氨蝶呤治疗的患者（表 12）。

SF-36 的身体健康评分（PHS）和心理健康评分（MHS）均显著改善，也证明健康相关生活质量显著改善。此外，这些评分达到 MCID 的患者比例显著更高（表 12）。

对于类风湿因子（RF）和/或抗环瓜氨酸肽（抗 CCP 抗体）呈血清阳性的患者，与两者均为阴性的患者相比，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者表现出应答增强。

根据开始治疗前的自身抗体状态分析利妥昔单抗治疗患者的疗效结局。第 24 周时，与血清阴性患者相比，基线时 RF 和/或抗 CCP 血清阳性患者达到 ACR20 和 50 应答的概率显著增加（p = 0.0312 和 p = 0.0096）（表 13）。这些结果在第 48 周时重复出现，其中自身抗体血清阳性也显著增加了达到 ACR70 的概率。在第 48 周，血清阳性患者达到 ACR 应答的可能性是血清阴性患者的 2-3 倍。与血清阴性患者相比，血清阳性患者的 DAS28-ESR 降幅也显著更大（图 2）。

利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合治疗多个疗程可持续改善 RA 的临床体征和症状，如 ACR、DAS28-ESR 和 EULAR 应答体现在所有研究人群中（图 3）。观察到 HAQ-DI 评分显示的身体机能持续改善和 HAQ-DI 达到 MCID 的患者比例持续增高。

遗传毒性：尚未进行相关研究。

生殖毒性：妊娠食蟹猴器官形成期（交配后 20 天至 50 天）静脉给药，交配后第 20、21、22 天连续给予利妥昔单抗 15、37.5 或 75 mg/kg/天剂量，第 29、36、43、50 天每周 1 次给予利妥昔单抗 20、50 或 100 mg/kg/周。100 mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人体 2 g 剂量下暴露量的 80%（以 AUC 计）。利妥昔单抗可以通过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸作用，可见淋巴组织 B 细胞减少。

完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验，以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响，包括 B 细胞及免疫功能恢复。动物连续 3 天、每天 1 次给予利妥昔单抗 0、15、75 mg/kg，随后每周 1 次给予利妥昔单抗 0、20、100 mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分别从交配后第 20 天至产后第 78 天，从交配后第 76 天至第 134 天，以及从交配后第 132 天至产后第 28 天。无论给药时间如何设置，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见 B 细胞减少和免疫抑制。产后 6 个月内 B 细胞计数和免疫功能恢复正常。

致癌性：尚未进行相关研究。