韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）

研究 115 中，106 名 HBeAg 阴性(9%)和阳性(9%)12 至 18 岁以下慢性 HBV 感染受试者随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 00 mg(n = 52)或安慰剂(N = 54)双盲治疗 72 周。研究入选时，平均 HBVDNA 为 8.1log10 拷贝/毫升，平均 ALT 值为 101U/L。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 52 名受试者中，20 名核苷/核苷酸初治受试者，32 名核苷/核苷酸经治受试者。32 名核苷/核苷酸经治受试者中 31 人接受过拉米夫定治疗。72 时，富马酸替诺福韦二吡呋酯组 88%(46/52)受试者和安慰剂组 0%(0/54 受试者达 HBVDNA<400 拷贝/毫升(691U/毫升)。基线时 ALT 异常的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组 74%(26/35)受试者在第 72 周时 ALT 复常，而安慰剂组为 31%(13/42)受试者。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 1 名受试者在研究前 72 周期间出现持续 HBsAg 转阴和抗 HBs 血清转换。

富马酸替诺福韦二吡呋酯在 12 岁以下或体重低于 35 kg 的慢性乙肝儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

说明书中的其它小节中，也对以下不良反应进行了讨论：

严重急性乙肝恶化。(参见【注意事项】)

新发作或恶化的肾损害。(参见【注意事项】)

乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大。(参见【注意事项】)

骨质流失和矿化障碍。(参见【注意事项】)

免疫重建炎性综合征。(参见【注意事项】)

由于临床试验在各种不同条件下进行，故不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中的发生率直接作比较，可能反映不出实际观察到的发生率。

*成人 HIV-1 感染患者临床试验 *

临床试验：在为期 28 天-215 周的临床试验和记名供药计划中，有 12，000 多名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯单独治疗或与其他抗反转录病毒药品联合治疗。在临床试验中，总共有 1，4 名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次的治疗;在记名供药计划中有 11，000 多名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

在这三大对照临床试验中发现最常见不良反应(发生率大于或等于 10%，2-4 级)包括皮疹、腹泻、头痛、疼痛、抑郁、乏力和恶心。

未接受过治疗的患者

研究 903-治疗引发的不良反应：在 60 名未接受过治疗的受试者中进行了双盲对照试验，患者接受了为期 144 周的富马酸替诺福韦二吡呋酯(N = 299)或司他夫定(N = 301)与拉米夫定和依非韦伦联合治疗(研究 903)，其中最常见的不良反应为轻至中度的胃肠道事件和头晕。

轻度不良反应(1 级)很常见，两组的发生率相似，包括头晕、腹泻和恶心经筛选的治疗期间出现的中至重度不良反应总结见表 2。

1.不良反应发生率是基于所有治疗期间出现的不良事件且不论其是否与研究药物有关。

2.脂肪代谢障碍代表了研究者描述的各种不良事件，并不是试验方案定义的综合征。

3.周围神经病变包括周围神经炎和神经病变。

4.皮疹事件包括皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、水疱疹、脓疱疹。

实验室异常：司他夫定组除了空腹胆固醇和空腹甘油三酯升高(分别为 40% 和 9%)比富马酸替诺福韦二吡呋酯组(分别为 19% 和 1% 更常见以外，该研究观察到的其他实验室异常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组的发生频率相似。3 级和 4 级实验室异常总结见表 3。

研究 934-治疗期间出现的不良反应：在研究 934 中，511 名未接受过抗反转录病毒治疗的受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨与依非韦伦(N = 257)联合用药或齐多夫定/拉米夫定与依非韦伦(N = 254)联合用药。该试验中观察到的不良反应总体上与先前对接受过治疗或未接受过治疗的受试者进行的研究中所观察到的一致(表 4)。

骨矿物质密度的变化：

研究 903 入组的是 HIV-1 感染成年受试者，与接受司他夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦的受试者相比(1.0%±4.6)，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦治疗的受试者第 144 周腰椎 BMD 较基线下降的百分比均值明显更高(-2.2%±3.9)。两个治疗组髋骨的 BMD 化值接近(富马酸替诺福韦二吡呋酯组是-2.8%±3.5，司他夫定组是-2.4%4.5)两组的 BMD 下降大部分是在试验的第 2448 周出现，并且持续至第 144 周富马酸替诺福韦二吡呋酯组 28% 的受试者较之司他夫定组 21% 的受试者，脊柱 BMD 至少下降 5%，或者髋骨 BMD 下降 7%。富马酸替诺福韦二吡呋酯组的 4 位受试者、司他夫定组的 6 位受试者报告具有临床意义的骨折除外手指和脚趾骨折)。此外，和司他夫定组相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯组的骨代谢生物标记物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清骨钙蛋白、血清 C 端肽和尿 N 端肽)显著升高，血清甲状旁腺激素和 1，25 维生素 D 的水平升高;但是骨特异性碱性磷酸酶除外，这些指标变化后的数值仍在正常范围内(参见【注意事项】)。

1.不良事件的频率基于治疗期间发生的所有不良事件，无论其是否与治疗药物相关。

2.在试验的第 96 周至 144 周期间，受试者接受恩曲他滨替诺福韦 + 依非韦伦，取代富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦。

3.皮疹事件包括皮疹、剥脱性皮疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、瘙痒、水疱疹。

实验室异常：在该试验中观察到的实验室异常与在先前的研究中观察到的大体上一致(表 5)。

1 在试验的第 96 周至 144 周期间，受试者接受恩曲他滨替诺福韦 + 依非韦伦，取代富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦。

接受过治疗的患者

治疗期间出现的不良反应：接受过治疗的受试者中出现的不良反应通常与在未接受治疗的受试者中观察到的一致，包括轻至中度的胃肠道事件，例如恶心、腹泻、呕吐和胃肠胀气。因胃肠道不良反应终止临床试验的受试者比例低于 1%(研究 907)。

研究 907 中前 48 周内发生的中至重度治疗引发的不良反应总结见表 6。

*表 6 研究 907 任一治疗组中发生率 23% 且于治疗期间出现的不良反应(2 至 4 级)(0 至 48 周) *

1.不良反应发生率是基于所有治疗期间出现的不良事件且不论其是否与研究药物有关。

2.周围神经病变包括外周神经炎和神经病变。

3.皮疹事件包括皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、水疱疹、脓疱疹。

实验室异常：在该试验中观察到的实验室异常与在富马酸替诺福韦二吡呋酯和安慰剂治疗组中观察到的实验室异常发生频率相似。3 级和 4 级实验室异常总结见表 7。

*成人慢性乙肝和代偿性肝病受试者临床试验 *治疗期间出现的不良反应：641 名慢性乙肝受试者的对照临床试验(研究 0102 和 0103)显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 48 周双盲治疗期间出现恶心的受试者较多：富马酸替诺福韦二吡呋酯组 9%，阿德福韦酯组 2% 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 5% 以上受试者报告的其他治疗期间出现的不良反应包括：腹痛、腹泻、头痛、头晕、乏力、鼻咽炎、背痛和皮疹。

研究 0102 和 0103 中开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间(第 48-384 周)，有 2% 受试者(13/585)出现确认的血清肌酐相对基线升高 0.5 mg/d 持续治疗 384 周期间，未观察到耐受性特征发生显著变化。

实验室异常结果：截至第 48 周时，3 级和 4 级实验室检查异常总结见表 8 上述研究中持续富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 384 周受试者出现的 3/4 级实验室异常结果相似。

M：男性，F：女性。

治疗期间 ALT 反跳总发生率(即血清 ALT 大于 2x 基线值，且大于 10xu，伴有或不伴有相关症状)，富马酸替诺福韦二吡呋酯组(2.6% 与阿德福韦酯组(2%)相似。ALT 反跳常在治疗的前 4-8 周内出现，并伴 HBV DNA 浓度下降。没有受试者显示出失代偿的证据。未经调整研究药物治疗，典型的 ALT 反跳在 4 至 8 周内基本缓解。

接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的拉米夫定耐药的慢性乙肝受试者出现的不良反应与其它成人 HBV 临床试验中的不良反应一致。

*中国成人慢性乙肝患者临床试验 * 一项随机、双盲、阳性对照试验(研究 LO114648 中，富马酸替诺福韦二吡呋酯与阿德福韦酯安全性比较评价显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯组治疗 48 周的中国患者不良反应与其他 HBV 临床试验相近。最常报告的不良事件为上呼吸道感染，富马酸替诺福韦二吡呋酯组 8.2%，阿德福韦酯组 6.7%。经研究者判断为与研究药物相关的不良事件的发生率富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组(3.9%)与阿德福韦酯组(4.8)相近。两组中均无任何 1% 以上患者报告的与药物相关的不良反应。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 16% 阿德福韦酯组 10% 受试者报告治疗期间出现的 3 级或 4 级实验室异常。富马酸替诺福韦二吡呋酯组(9%)报告 3 级/4 级 AL 异常的受试者比例高于阿德福韦酯组(7%)。本研究中无 3 级/4 级血清肌酐异常。

*成人慢性乙肝和失代偿肝病受试者临床试验 * 一项小型随机、双盲、阳性对照试验(研究 0108)中，CHB 和失代偿肝病受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯或其他抗病毒药物治疗达 48 周(参见【临床试验】)。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 45 名受试者中，最常见治疗期间出现的不良反应(任何等级)为腹痛(22%)、恶心(20%)、失眠(18%、瘙痒(16%)、呕吐(13%)、头晕(13%)和发热(11)。截至试验第 48 周时，2/45(4%)例受试者因肝病进展死亡。3/45(7%)受试者因不良事件终止治疗。

4/45(9%)例受试者出现确证的血清肌酐升高 0.5 mg/d)(截至第 48 周时 1 例受试者也出现确证的血清磷浓度小于 2 mg/)其中 3 例受试者(入组时其 Child-pugh 评分大于或等于 10，MELD 评分大于或等于 14)出现肾衰。由于富马酸替诺福韦二吡呋酯和失代偿肝病均可能影响肾功能，因此难以确定富马酸替诺福韦二吡呋酯对该人群的肾损害影响。

48 周试验期间，45 例受试者中有 1 例出现治疗期间肝炎发作。

12 岁及 12 岁以上慢性乙肝儿童受试者临床试验

不良反应评估基于一项 106 例儿童慢性乙肝感染受试者(12 至 18 岁以下)接受富马酸替诺福韦二吡呋酯(N = 52)或安慰剂 N = 54)72 周治疗的随机研究(研究 gsus-174-0115)。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组儿童受试者中不良反应与成人富马酸替诺福韦二吡呋酯临床试验中观察结果一致。

这项研究显示，72 周内富马酸替诺福韦二吡呋酯组和安慰剂治疗组的腰椎 BMD 均值总体升高，符合青少年患者群的预期变化关于从基线至第 72 周腰椎和整个身体的 BMD 增加值，富马酸替诺福韦二吡呋酯组(分别是 + 5% 和 + 3%)低于安慰剂组受试者(分别是 + 8% 和 + 5% 第 72 周时，富马酸替诺福韦二吡呋酯组的 3 位受试者、安慰剂组的 2 受试者出现腰椎 BMD 显著下降(大于 4%)。基线时，随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯的受试者，bMDZ-评分均值分别是腰椎-0.43、整个身体-0.2，随机分配至安慰剂组的受试者，BMDZ-评分均值分别是腰椎-0.28 和整个身体-0.26。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 72 周的受试者，腰椎和整个身体的 BMDZ 评分变化均值分别是 0.05 和-0.15，安慰剂组分别是 + 0.07 和 0.06 和 H 感染儿科患者研究观察到的结果一样，骨骼生长(身高)似乎未受影响(参见【注意事项】“骨质流失和矿化障碍”)。

上市后经验：在富马酸替诺福韦二吡呋酯获批后的使用过程中发现了下列不良反应。由于上市后反应是自发性报告，其来源的人群大小未知，所以无法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。

免疫系统疾病

过敏反应，包括神经性水肿

代谢和营养疾病

低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒

呼吸、胸和纵隔疾病

呼吸困难

胃肠道疾病

腹痛、淀粉酶升高和胰腺炎

肝胆疾病

脂肪肝、肝酶升高(最常见的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、-谷酰转肽酶)、肝炎

皮肤和皮下组织疾病

皮疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病

横纹肌溶解症、骨软化症(表现为骨痛，可能造成骨折）、肌无力、肌病肾和泌尿疾病

肾功能不全、肾衰、急性肾衰、 Fanconi 综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐升高、急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎(包括急性病例)

全身性疾病与用药部位状况

无力

以下不良反应(已在上述身体系统标题下列出)，可能由近端肾小管病变引起：横纹肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

药理作用

作用机制：富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，可以终止 DNA 的合成。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与 NA 整合后终止 DNA 链，从而抑制 HIV-1 反转录酶和 HBV 反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶 a、β和线粒体 DNA 聚合酶是弱抑制剂。

抗 HIV 活性：

抗病毒活性：

在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦的 EC5o(50% 有效浓度)值在 0.04M 至 8.5M 之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶抑制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)联合用药的研究中，替诺福韦没有拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦对 HIV-1 的亚型 A、B、C、D、E、F、G、O 有抗病毒活性(c50 值范围为：0.5m 至 2.2M)，对 HIV-2 有因病毒株而异的活性(EC50 值范围为：1.6pm 至 5.5uM)。

耐药性：在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离病毒株。这些病毒的反转录酶都出现 K65R 突变对替诺福韦的敏感性降低了 2-4 倍。此外，替诺福韦增加了 HIV-1 反转录酶的 K70E 取代，导致其对替诺福韦敏感性降低。

在对未接受过治疗的受试者进行的研究 903 富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦与司他夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦)，对 144 周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见，两个治疗组之间没有差异。在所分析的患者分离病毒株中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中 K65R 突变的发生率为 8/47(17%)，司他夫定组为 2/49(4%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 144 周内病毒出现 K65R 的 8 名受试者中，有 7 名发生在治疗的前 48 周内，另 1 名发生在第 96 周。富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 1 名受试者的分离病毒株发生 K70E 突变。该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。

在对未经治疗的受试者进行的研究 934 中(马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定 + 依非韦伦)，对所有在第 144 周 HIV-1RNA>400 拷贝/毫升确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的 HIV-1 进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见，两个治疗组中相似。在所分析的受试者分离病毒株中，与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的 M184V 突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨组发生频率为 2/19，在齐多夫定/拉米夫定组为 10/29 在持续 144 周的研究 934 中，使用标准的基因型分析，没有在受试者的 HIV-1 中检测到 K65R 突变。

交叉耐药性：某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的 K65R 和 K70E 突变在一些接受阿巴卡韦或去羟基苷治疗的 HIV-1 感染受试者中也被筛选出来。含有这种突变的 HIV 分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有 65R 或 K70E 突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从 20 名平均出现 3 种与齐多夫定相关的反转录酶突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受试者中分离出的 HIV-1 病毒株显示，对替诺福韦的敏感性下降了 3.1 倍。

在对接受过治疗的受试者进行的研究 902 和 907 中(富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 标准背景治疗(SBT)与安慰剂 + 标准背景治疗)，第 96 周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有 14/304(5%)，对替诺福韦的敏感性下降超过 1.4 倍(中位值为 2.7 倍)。对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明，HIV-1 反转录酶基因中出现了 K65R 突变。

在参加研究 902 和 907 的接受过治疗的受试者中，在基线病毒基因型(N = 222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应。

在这些临床试验中，94% 接受评价参与者的基线 HIV-1 分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂(NRT)突变。在基因亚型研究中，受试者病毒学反应与总体试验结果相似。

几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式，所以没有进行统计学检验富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或 K219Q/E/N)呈现不同程度交叉耐药性，其程度与特定突变的数目与种类相关。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗、出现 3 种或以上齐多夫定耐药相关突变(包含了 M41L 或 L210w 反转录酶突变)的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低;然而与安慰剂相比，这些受试者应答仍显示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N 突变的出现，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。病毒出现 L74V 取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者(N = 8)对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降。病毒表达 Y115F(N = 3)、Q151M(N = 2)取代基因突变或 T69 插入基因突变(N = 4)的受试者相关数据有限，所有受试者应答均下降。

在试验方案规定的分析中，出现与阿巴卡韦恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的 M184V 突变的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡酯的病毒学应答没有降低。这些患者中 HIV-1RNA 反应在第 48 周期间持续存在。

研究 902 和 907 表型分析：接受过治疗的受试者( = 100)基线 HIV-1 表型分析表明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表 15 按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了 HIV-1RNA 的应答。

1.使用重 Antivirogram 组表型 TM 检验(Virco)测定替诺福韦的敏感性。

2.相对于野生型耐药株敏感性的改变倍数。

3.在第 24 周期间 HIV-1RNA 相对于基线值的平均变化(DAVG24)，单位为 log10 拷贝/毫升。

*抗 HBV 活性： *抗病毒活性：

在 HepG22.2.15 细胞系中对替诺福韦抗 HBV 的抗病毒活性进行评估，替诺福韦的 EC50 值在 0.14~1.5M 之间，CC50(50% 细胞毒性浓度)值大于 100μM。在细胞培养中研究替诺福韦与核苷类 HBV 反转录酶抑制剂恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定，以及与核苷类 HIV-1 反转录酶抑制剂恩曲他滨联合用药的抗病毒活性，未观察到任何拮抗作用。

耐药性：对于研究 0102、0103、0106、0108、0121 和 LOC114648 中接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗至少 2 周但在每研究年末时(或终止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗时)病毒血症 HBVDNA 仍大于或等于 400 拷贝/毫升(69U/毫升)的受试者，用其治疗前和治疗期间配对的分离 HBV 反转录酶氨基酸序列(部分或全段序列)样本进行每年一次至 384 周的富马酸替诺福韦二吡呋酯累积基因型耐药评估。研究 0102 和 0103 核苷初治人群中，HBeAg 阳性受试者基线 HBeAg 病毒载量高于阴性受试者，并且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次给药时间点时仍呈现病毒血症受试者比率显著较高(分别为 15% 和 5%)。

仍呈现病毒血症受试者的 HBV 分离株显示有治疗期间出现的突变(表 16);但是，并未出现发生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药(基因型和表型分析)相关的特定突变。

1 研究 0102(N = 246)、0103(N = 171)接受富马酸替诺福韦二吡呋酯达 34 周的核苷初治受试者。研究 LOC114648(N = 242)治疗 48 周的数据。

2 研究 0102/0103(N = 195)和 0106(N = 52)中阿德福韦酯经治、在将阿德福韦酯换为富马酸替诺福韦二吡呋酯后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达 336 周受试者。研究 0106 是一项已完成的为期 168 周的随机、双盲 2 期试验。

3 研究 0121(N = 136)中拉米夫定耐药受试者从拉米夫定换成富马酸替诺福韦二吡呋酯后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达 96 周。

4 研究 0108 中患有失代偿期肝病、接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达 48 周的受试者(N = 39)。

5 分母包括富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次时间点时患有病毒血症并且具有可评价的配对基因型数据受试者。

6 18 例受试者在研究 0102 和 0103 中治疗期间出现的氨基酸突变，其中 5 例受试者出现保守位点变化，13 例受试者仅出现多态位点变化，8 例受试者为一过性突变其突变在末次治疗时间点未能检测出研究 LOC114648 中仅 1 例受试者富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 48 周期间出现突变。

7 11 名阿德福韦经治受试者出现治疗期间出现氨基酸突变，2 例受试者出现保守位点变化，其中 8 名仅出现多态位点变化。

8 6 名拉米夫定耐药受试者在研究 0121 治疗期间出现的氨基酸突变，其中 3 例受试者仅出现多态位点变化，3 例受试者出现保守位点变化。

交叉耐药：在 HBV 核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂之间观察到交叉耐药。

基于细胞试验，拉米夫定和替比夫定耐药相关 rtv173L、rtl180m 和 rtM204/V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.7 至 3.4 倍。rt180M 和 rtM204/V 双突变后对替诺福韦的敏感性降低 3.4 倍。V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.7 至 3.4 倍。rt180M 和 rtM204/V 双突变后对替诺福韦的敏感性降低 3.4 倍。

恩替卡韦耐药相关 rtl180M、rtT184 G、rts202 g/、rtm204v 和 rtM250V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.6 至 6.9 倍。

阿德福韦耐药相关 tA181V 和/或 rtN236T 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 2.9 至 10 倍，携带 rA181 突变基因的病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.9 至 1.5 倍。

研究 0102、0103、0106、0108 和 0121 有 152 名受试者在开始接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗时 HBV 携带已知对 HBV 核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂耐药的突变基因：14 名携带阿德福韦耐药相关突变基因(rt181 s/T/V 和/或 rtN236T)，135 名携带拉米夫定耐药相关突变基因(rtM204/)，3 名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相关突变基因随访至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 384 周后，10/14 名阿德福韦耐药 HBV 受试者、124/135 名拉米夫定耐药 HBV 受试者和 2/3 名阿德福韦和拉米夫定耐药 HBV 受试者均达到并维持病毒抑制(小于 400 拷贝数/毫升[6U/毫升])3/5 名携带 tA181T/V 和 rtN236T 突变病毒的受试者仍有病毒血症。

在健康志愿者和 HIV-1 感染者中评估了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学相似。

吸收：富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的受试者中，替诺福韦的口服生物利用度大约为 25%。在空腹状态下，H1 感染受试者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg，在 1.0±0.4 小时内达到最高血清浓度(max)cma 中国健康志愿者空腹单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 后，0.75 小时达平均血清峰浓度(max)cmax 和 AUC 值分别为 249 ng/毫升和 2541nghr/毫升。中国健康志愿者空腹富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 多次口服给药后，max 和 AUCτ值分别为 328 ng/毫升和 2460 ng·hr/毫升。

在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为 75-600 mg 之间时，替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例关系，不受重复给药的影响。

食物对口服吸收的影响：在进食高脂肪餐(700 至 1000kcal，含 40%-50% 的脂肪)后，口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg，口服生物利用度增加，替诺福韦 AUC-增加约 40%，Cmax 增加约 14% 然而富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时，与空腹给药相比，对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦到达 Cmax 的时间延迟了大约 1 小时。在进食状态下，不控制食物的成分，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天次，多次给药后替诺福韦的 Cmax 和 AUC 分别是 0.33±0.12pg/毫升和 3.32±1.37ghr/毫升。

分布：在替诺福韦浓度范围 0.01-25 g/毫升之间，其在体外与人血浆或血清蛋白的体内结合率分别小于 0.7% 和 7.2%。替诺福韦以 1.0 mg/kg 和 3.0 mg/kg 的剂量静脉注射给药后，稳态分布容积分别是 1.3±0.6L/kg 和 1.2±0.4L/kg。

代谢和清除：体外研究表明，替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是 CYP 酶的底物。

替诺福韦静脉注射给药后 72 小时内，在尿液中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的 70%80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后，替诺福韦的终末半衰期大约为 17 小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次多次口服给药后(进食状态下)，24 小时内在尿液中可回收给药剂量的 32±10%。

替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的方式被清除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。

*特殊人群 *

种族：高加索人和中国人之间替诺福韦药代动力学相似。

性别：在男性和女性受试者中，替诺福韦的药代动力学相似。

儿童：52 例 HBV 感染儿童受试者(12 至 < 18 岁)口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 片每日一次后，替诺福韦的暴露量与 V-1 感染成人及儿童暴露量相似。

老年人：老年人(>65 岁)中没有进行药代动力学试验。

肝功能损害：在中度到重度肝功能损害的非 H 感染受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后，对替诺福韦的药代动力学进行了研究。与没有肝功能损害的受试者相比，肝功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学没有实质性的改变。在肝功能损害的患者中不需要改变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量。

肾功能损害：肾功能损害的受试者中替诺福韦的药代动力学发生改变(参见【注意事项】“肾功能损害”)。在肌酐清除率低于 50 毫升/分钟或终末期肾病(ESRD)要求透析的受试者中，替诺福韦的 Cax 和 UC-增加(表 17 建议在肌酐清除率估算值 < 50 毫升/分钟的患者中或在患终末期肾病需要透析的患者中调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期(参见【用法用量】)。

*富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg，单次给药

替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为 54% 富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后，一次 4 小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的 10%。

药物相互作用

在明显高于(~300 倍)体内所观察到的浓度时，替诺福韦在体外没有对下列任何一种人 CYP 异构体介导的体外药物代谢产生抑制作用：cyp3a4、CyP2D6、CYP2C9 或 CYP2E1。然而，在 CYP1A 底物的代谢中观察到小幅度(6%)但具有统计学意义的降低。根据体外实验结果和已知的替诺福韦清除途径，替诺福韦与其他药品之间存在由 CYP 介导的相互作用的可能性很小。

在健康志愿者中，评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗反转录病毒药物和潜在合并用药治疗。表 18 和表 19 总结了合用药物对替诺福韦药代动力学的影响以及富马酸替诺福韦二吡呋酯对合用药物药代动力学的影响。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是 P 糖蛋白(-gp)乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运体的底物。当富马酸替诺福韦二吡呋酯与这些转运体的抑制剂合用时，可能会观察到吸收增加。

富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药或利巴韦林之间无临床意义药物相互作用。

a.受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每日一次

b.升高 = 个;降低 = ↓;无影响 = ;NC = 未计算

c. Reyataz 处方信息

d. Prezista 处方信息

e.数据来自同时给药来迪派韦/索磷布韦。错开给药(间隔 12 小时)得到类似结果。

f.以阿扎那韦/利托那韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯给药条件下基于暴露量的比较。

g.以地瑞那韦/利托那韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯给药条件下基于暴露量的比较。

h.对依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与来迪派韦/索磷布韦联合用药进行的研究：当富马酸替诺福韦二吡呋酯以恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯或恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 多替拉韦形式给药时，与来迪派韦/索磷布韦合用也导致替诺福韦暴露量出现相似增加。

i.对依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦联合用药进行的研究

j.针对恩曲他滨/利匹韦仑/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦/维帕他韦合用开展的研究;当富马酸替诺福韦二吡呋酯以依法韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯、埃替拉韦/考比司他/曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯阿扎那韦/利托那韦或恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 地瑞那韦/利托那韦形式给药时，与索磷布韦/维帕他韦合用也导致替诺福韦暴露量出现相似增加。

k.以拉替拉韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯形式给药。

l.以地瑞那韦 + 利托那韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯形式给药时基于暴露量的比较。

m.额外针对伏西瑞韦 100 mg 开展的研究，目的是在 HIV 感染患者中达到伏西瑞韦的预期暴露量。

n. Aptivus 处方信息。

使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时未见对下列合用药物药代动力学参数的影响：阿巴卡韦、去羟肌苷(分散片)、恩曲他滨恩替卡韦和拉米夫定。

1.升高 = ↑;降低↓无影响 = ⇔;NA = 不适用。

2.REYATAZ 处方信息。

3.在 HIV 感染受试者中，将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入阿扎那韦 300 mg 利托那韦 100 mg，结果显示阿扎那韦的 AUc 和 Cmin 值分别比阿扎那韦 400 mg 单用时所观测值高 2.3 倍和 4 倍。

4. Prezista 处方信息。

5.Videx 肠溶制剂处方信息。受试者服用去羟肌酐肠溶胶囊。

6.373kcal，8.2 g 脂肪。

7.与空腹单独服用去羟肌酐肠溶胶囊 400 mg 相比。

8.因为预计不会出现临床相关的 AUC 和 Cmn 增加，所以富马酸替诺福韦二吡呋酯和以利托那韦增强的沙奎那韦联合用药时，无须调整剂量。

9. Aptivus 处方信息。

研究 903 是一项双盲、活性药物对照的多中心试验，在 600 名未经抗反转录病毒治疗的患者中对富马酸替诺福韦二吡呋酯(300 mg 每天一次) + 拉米夫定 + 依非韦伦联合用药与司他夫定(d4T) + 拉米夫定依非韦伦联合用药进行比较，报告了 144 周内的数据。受试者平均年龄为 36 岁(范围为 18-64)，74% 为男性，64% 为白人，20% 为黑人。基线 CD4 + 细胞计数平均值为 279 个细胞/mm3(范围为 3-956)，基线血浆 HIV-1NA 中位值是 77，600 拷贝/毫升(范围为 417-5，130，000)。根据基线 HIV-1Rna 和 CD4 细胞计数对受试者进行分层。43% 的受试者基线病毒载量 > 100000 拷贝/毫升，39% 受试者的 CD4 + 细胞计数 < 200 个细胞/mm3。48 周和 144 周的治疗结果见表 10。

1.在 48 周和 144 周期间受试者确认的 HIV-1NA 达到并维持在 < 400 拷贝/毫升的水平。

2.包括在 48 周和 144 周期间确认的病毒反弹和不能达到 < 400 拷贝/毫升的水平。

3.包括失访、受试者中途退出、依从性不良、违反方案以及其他原因。

在基线根据 HIV-1RNA 浓度(>或 ≤ 100，000 拷贝/毫升)和 CD4 细胞计数(<或 ≥ 200 个细胞/mm3)对患者进行分层，在第 14 周经分层的两个治疗组人群达到血 HIV-1RNA<400 拷贝/毫升的情况相似。经过 14 周的治疗，在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组，分别有 62% 和 58% 的受试者的 HIV-1RNA 确认达到并保持在 < 50 拷贝/毫升。在富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 + 细胞计数相对于基线值增加的平均值为 263 个细胞/mm3，而司他夫定组为 283 个细胞/mm3。

经过 144 周治疗，富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 11 名受试者、司他夫定组有 9 名受试者出现新的 CDCC 类不良事件。

研究 934 是一项随机、开放标签、活性药物对照的多中心试验，在 511 例未接受过抗反转录病毒治疗的受试者中，对恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦合用，与齐多夫定/拉米夫定固定剂量复方制剂与依非韦伦合用进行比较，报告了 144 周期间的数据。试验第 96 周至第 144 周期间，受试者接受恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯固定剂量复方制剂与依非韦伦联合治疗代替恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦联合治疗。受试者平均年龄为 38 岁(范围为 18-80)，86 为男性，59% 为白人，23% 为黑人。基线 CD4 + 细胞计数平均值为 245 个细胞 mm3(范围为 2-1191)，基线血浆 HIV-1RNA 中位值是 5.01log10 拷贝/毫升(范围为 3.56-6.54)根据基线 CD4 + 细胞计数(<或 ≥ 200 个细胞/mm3)对受试者进行分层;41% 受试者 D4 + 细胞计数 < 200 个细胞/mm3，51% 受试者基线病毒载量 > 100000 拷贝毫升。基线无依非韦伦耐药受试者在 48 周和 144 周时的治疗结果见表 11。

1.作为第 48 或第 96 周期间的应答者(HIV-1NA<400 拷贝/毫升但不同意继续进行试验的受试者不在分析范围之内。

2.在 48 周和 144 周期间受试者达到并维持确认的 HIV-1RNA<400 拷贝/毫升的水平。

3.包括在 48 周和 144 周期间确认的病毒反弹和不能达到 < 400 拷贝/毫升的水平。

4.包括失访、受试者中途退出、依从性不良违反方案以及其他原因。

截至 48 周时，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有 84% 和 73% 的受试者达到并维持 HIV-1RNA<400 拷贝/毫升(截至 144 周时分别有 71% 和 58%)。在这个开放标签试验中，截至 48 周时达到并维持 HIV-1RNA<400 拷贝/毫升水平的受试者的比例有差异，主要是因为齐多夫定/拉米夫定组中因不良事件和其他原因而中断研究的患者数量较多。此外，在恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有 80% 和 70% 的受试者在第 48 周达到并维持 HIV-1RNA<50 拷贝/毫升的水平(截至 144 周时分别有 64% 和 56%)。在第 48 周，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组的 CD4 + 细胞计数相对于基线值增加的平均值为 190 个细胞/mm3，而齐多夫定/拉米夫定组为 158 个细胞/mm3(在第 144 周分别为 312 和 271 细胞/mm3)。

截至 48 周治疗时，富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨组有 7 名受试者、齐多夫定/拉米夫定组有 5 名受试者出现新的 CDCC 类事件(截至第 144 周时分别有 10 名和 6 名受试者)。

研究 907 是一个为期 24 周、双盲、安慰剂对照的多中心试验，在 550 名接受过治疗的受试者中将富马酸替诺福韦二吡呋酯加至稳定的抗反转录病毒药物背景治疗方案中。经过 24 周的盲法试验治疗后，对所有继续参加试验的受试者，给予开放标签的富马酸替诺福韦二吡呋酯，再持续 24 周。受试者基线 CD4 + 细胞计数平均值为 427 个细胞/mm3 范围 23-1385)，基线血浆 HIV-1RNA 中位值为 2340(范围 50-75，000)拷贝毫升，先前接受 HIV-1 治疗的平均时间为 5.4 年。受试者平均年龄为 42 岁，85% 为男性，69% 为白人，17% 为黑人，12% 为西班牙裔。

48 周期间 HIV-1RNA<400 拷贝/毫升的受试者百分比以及受试者结果总结见表 12。

*表 12 随机治疗结果(研究 907) *

1.分别为第 24 周和第 48 周 HIV-1RNA<400 拷贝/毫升和没有中止先前研究药物的受试者。

2.分别为第 24 周和第 48 周 HIV-1RNA ≥ 400 拷贝/毫升疗效失败或 HIV-1RNA 值缺失的受试者。

3.包括失访、受试者中途退出、依从性不良违反方案以及其他原因。

与安慰剂组相比，治疗 24 周时的富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者 V-1NA<50 拷贝/毫升的比例较高(分别为 19% 和 1% 至第 24 周，富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 + 细胞绝对计数平均变化为 + 11 个细胞/mm3，安慰剂组为-5 个细胞/mm3。在第 48 周，富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 细胞绝对计数平均变化为 + 4 个细胞/mm3。

经过 24 周治疗，富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 1 名受试者、安慰剂组没有受试者出现新的 CDCC 类事件。

*慢性乙肝感染初治成年患者 *HBeAg 阴性慢性乙肝

研究 0102 是一项随机、双盲、阳性对照 3 试验，在 375 名 HBeAg--(抗 he + )的代偿性肝病受试者中比较富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 治疗，大多数患者为核苷初治者受试者平均年龄 44 岁，77% 男性，25% 亚裔，65% 高加索裔，17%a 干扰素经治者，18% 核苷经治者(16% 拉米夫定经治者)。基线时，受试者 Knodell 炎症坏死评分均值为 7.8，血浆 HBVDNA 平均值 6.9log10 拷贝/毫升，血清 ALT 平均值为 140U/L。

*HBeAg 阳性慢性乙肝 * 研究 0103 是一项随机、双盲、阳性对照 3 试验，在 266 名核苷初治、HBeAg + 代偿肝病患者中比较富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 治疗。受试者平均年龄 34 岁，69% 男性 36% 亚裔，52% 高加索裔，16%a 干扰素经治者，<5% 核苷经治者。基线时，受试者 Knodell 炎症坏死评分均值为 8.4，血浆 HBVDNA 平均值为 8.7log0 拷贝/毫升，血清 ALT 平均值为 147U/L。

所有受试者完成 48 周治疗后进行主要数据分析，结果总结如下。

两项试验中的主要疗效终点均为完全治疗应答，即第 48 周 HBVDNA 时 < 400 拷贝/毫升(69/毫升)， Knodell 炎症坏死评分改善至少 2 分且未出现 Knodell 纤维化恶化(表 13)。

1.Knodell 炎症坏死评分改善至少 2 分，未出现 Knodell 纤维化恶化。

2.用于 ALT 复常分析的人群仅包括基线时 ALT 超出正常值上限的受试者。

3.NA = 不适用

*治疗超过 48 周 *

研究 0102(HBeAg 阴性)和 0103(HBeAg 阳性)完成双盲治疗的受试者(分别为最初随机化接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和阿德福韦酯治疗的 389 和 196 名受试者)入选开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，期间不中断治疗。研究 0102 中 347 名进入开放性阶段的受试者有 266 名(77%)完成截至第 384 周的研究。随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯组之后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗的受试者中，第 384 周时 73% 受试者达 HBVDNA<400 拷贝/毫升(69U/毫升)，63%ALT 复常。随机纳入阿德福韦酯组之后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗的受试者中，第 384 周时 80% 受试者达 HBVDNA<400 拷贝/毫升(69U/毫升)，70%AT 复常。第 384 周时，两个治疗组 HBsAg 转阴和血清转换的患者比例均大约是 1%。

研究 0103 中 238 名进入开放性阶段的受试者有 146 名(61% 持续参加研究直至第 384 周。随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者中，截至第 384 周 49% 受试者达到 HBVDNA<400 拷贝/毫升(69U/毫升)，42%ALT 复常，20%HBeAg 转阴(13% 抗 HBe 血清转换)。随机纳入阿德福韦酯组之后接受开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中，截至第 384 周 56% 受试者达 HBVDNA<400 拷贝/毫升(69U/毫升)，50lt 复常，28%HBeAg 转阴(19% 抗 HBe 血清转换)。第 384 周时，最初随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者， HbsAg 转阴率和抗 HBs 血清转换率分别是 11% 和 8%，最初随机接受阿德福韦酯的受试者 HbsAg 转阴率以及抗 HBs 血清转换率分别是 12% 和 10%。

两项研究中，最初随机接受治疗的 641 例受试者中有 328 名受试者继续接富马酸替诺福韦二吡呋酯单药开放性治疗，其肝组织学穿刺数据可用于基线、第 48 周和第 240 周的分析。第 240 周肝穿刺数据亚组受试者与继续接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗无肝穿刺数据的受试者之间，无明显可能会影响第 240 周组织病理学检查结果的差异。328 名接受评价的受试者中，第 48 周和第 240 周组织病理学应答率分别为 80% 和 88% 基线时无肝硬化受试者中(shak 纤维化评分 0-4)，92%(21/235)和 95%(223/235)受试者分别在第 48 周和第 240 周 lshak 的纤维化评分得到改善或无变化。基线时有肝硬化受试者中(shak 纤维化评分 5-6)，97%(90/93)和 99%(92/93)受试者分别在第 48 周和第 240 周 lshak 的纤维化评分得到改善或无变化。基线时有肝硬化受试者，在第 48 周和第 240 周分别有 9%(27/93)和 72%(67/93)受试者转归，shak 纤维化评分至少下降 2 分。无法对未参加该亚组分析的维持研究人群得出确切结论。

拉米夫定耐药的慢性乙肝患者

研究 121 是一项随机双盲的活性药物对照试验，在病毒血症(HBVDNA2 ≥ 1，000U/毫升)、基因型检查证明有拉米夫定耐药(rtm204l/v + -rt180M)的受试者中，评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与其它抗病毒药物的安全性和有效性。有 141 位成人受试者随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组中，分配至该治疗组中受试者的平均年龄为 47 岁范围为 18-73 岁)，74% 为男性，59% 为高加索裔，37% 为亚裔。在基线时，54% 受试者为 HBeAg 阴性，46% 为 HBeAg 阳性，56% 为 ALT 异常受试者在基线时的平均 HBVDNA 为 6.4log10 拷贝/毫升，平均血清 ALT 为 71U/L。

经过 96 周治疗后，在随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的受试者中，有 126/141 位受试者(89%)的 HBVDNA<400 拷贝/毫升(69U/毫升)，79 位基线时 ALT 异常受试者中，49 位(62%)ALT 复常。在随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的 HBeAg 阳性受试者中，在 96 周时，10/65 位受试者(15%)出现了 HBeAg 转阴，7/65 位受试者(11% 出现了抗 HBe 血清转换。96 周 HBVDNA 时低于 400 拷贝/毫升 69U/毫升的患者比例，富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗组和对照组相近。

综合分析慢性乙型肝炎的临床试验，基线时具有阿德福韦耐药相关突变的受试者数量不足以确定该亚组中的疗效。

慢性乙肝和失代偿肝病患者

一项小型随机、双盲、阳性对照研究中，在患有失代偿肝病的慢性乙肝受试者中评价富马酸替诺福韦二吡呋酯 48 周治疗相对其他抗病毒药物安全性(研究 0108)。

45 名成人受试者(男 37 名，女 8 名)随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组。基线时，69% 受试者 HBeAg 呈阴性，31%HBeAg 呈阳性。受试者基线时 Child-P-pugh 评分均值为 7，MELD 评分均值为 1， HBVDNA 均值为 5.8log10 拷贝/毫升，ALT 均值为 61U/L。试验终点为因不良事件中止治疗和经确认的血清肌酐增加 ≥ 0.5 mg/dL，或确认血清无机磷 < 2 mg/dL(参见【不良反应】)。

截至第 48 周时，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组中分别有 31/44(70%)和 12/26(46%)例受试 HBVDNA 者达 < 400 拷贝/毫升(69U/毫升)和 ALT 复常。试验设计不包括评价治疗对临床终点的影响，如肝病进展、肝移植需求或死亡。

中国慢性乙肝感染患者

研究 LOC114648 是一项随机、双盲、阳性对照 3 期研究，评价富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 在 509 HBeAg 名中国阳性或阴性代偿性慢性乙肝受试者中的疗效和安全性。患者平均年龄 36 岁，83% 男性，40%HBeAg 阳性，95% 核苷(酸)初治者。基线时， HBeAg 阳性患者血浆 HBVDNA 两治疗组均为 8.7log10 贝/毫升，血清 ALT 平均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 199U/L，阿德福韦酯组 189U/L。基线时， HBeAg 阴性患者血浆 HBVDNA 均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 6.9log1 拷贝/毫升，阿德福韦酯组 7.0log10 拷贝/毫升，血清 ALT 平均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 133U/L，阿德福韦酯 113U/L。

所有患者完成 48 周治疗后进行主要数据分析，结果总结如下(表 14)。

表 14 研究 LC114648 第 48 周时组织学、病毒学、生化和血清学应答

1.基线 Knodell 坏死性炎症评分大于或等于 2 的受试者， Knodell 坏死性炎症评分改善至少 2 分且无 Knodell 纤维化恶化。

2.基线和第 48 周时在部分研究中心行肝穿。

3.用于 ALT 复常分析的人群仅包括基线时 AL 超出正常值上限的患者。

4NA = 不适用

48 周治 HBeAgHBeAgHB 疗阳性和阴性患者中均无消失或 hBAg 血清转换。

遗传毒性

富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变，在 Ames 试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。

*生殖毒性 *

根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人 10 倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续 28 天给予药物、雌性大鼠在交配前 15 天到妊娠第 7 天连续给药，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。

致癌性

在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究，暴露水平最高大约分别为人体 HIV-1 感染治疗剂量的 16 倍(小鼠)和 5 倍(大鼠)。雌性小鼠在高剂量下(暴露水平比人高 16 倍肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量 5 倍时，未见致癌性。

其它毒性

在毒理学研究中，以大于或等于 6 倍的人体暴露水平(以 au 计)对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。

在 4 种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高 2~20 倍的暴露水平(以 uC 计下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系未知。