太捷信（苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液）

250 mL：苹果酸奈诺沙星（按 C₂₀H₂₅N₃O₄ 计）0.5 g 和氯化钠 2.25 g

本品在 18 岁以下未成年人（包括儿童）中的安全性和有效性尚未建立，故本品避免用于 18 岁以下（包括儿童）患者。

1. 临床试验经验

由于临床试验在不同的条件下完成，在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映在实际应用中的不良反应率。

以描述的数据，反映了 2 个 III 期以及 3 个 II 期临床试验的 1158 名患者对奈诺沙星胶囊剂或注射液的综合暴露。研究人群平均年龄为 48 岁（约 83% 的人群 ＜ 65 岁），其中 57% 为男性，87% 为华人，9% 为黑种人，3% 为白种人。患者因社区获得性肺炎而接受奈诺沙星治疗（参见【适应症】）。患者接受的奈诺沙星剂量为 500 mg 每日 1 次或 750 mg 每日 1 次，疗程为 7～14 天。

不良反应的总发生率、类型和分布在使用奈诺沙星 500 mg 每日 1 次或 750 mg 每日 1 次的患者中类似。总共有 0.9% 的患者由于药物不良反应而停用奈诺沙星，在接受 500 mg 每日剂量的患者中，这个比例为 1.0%；在接受 750 mg 每日剂量的患者中，这个比例为 0.6%。在接受 500 mg 每日剂量的患者中最常见的导致停药的药物不良反应为心脏相关反应（0.3%）以及皮肤反应（0.3%）。心脏相关反应主要为心动过缓（0.1%）、心悸（0.1%）和心肌缺血（0.1%）。皮肤反应主要为皮疹（0.1%）、红斑伴瘙痒（0.1%）

和皮疹伴瘙痒（0.1%）。在接受 750 mg 每日剂量的患者中只有 1 例导致停药的药物不良反应，该患者发生肌肉抽搐（0.6%）。

在下表（表 1 和表 2）中分别列举了发生率 ≥ 1% 的接受奈诺沙星治疗的患者中的不良反应，以及发生率 0.1 至 ＜ 1% 接受奈诺沙星治疗的患者中的不良反应。最常见的不良反应（ ≥ 3%）为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和输液部位反应。

2. 上市后监测

下表（表 3）列举了奈诺沙星口服制剂获得上市批准之后在使用中鉴别的不良反应。

由于这些反应是从数量不定的人群中自发报告的，有时无法可靠地评价这些事件的发生率，或建立药物暴露与这些事件的因果关系。

对本品或其他喹诺酮类药物过敏者、有喹诺酮治疗相关肌腱疾病/病症病史的患者禁用。

奈诺沙星是一种无氟喹诺酮类抗菌药，其抗菌作用机制为抑制细菌 DNA 复制、转录、修复和重组所需的 DNA 回旋酶（gyrase）和第四型拓朴异构酶（topoisomerase IV）。

喹诺酮类耐药性由 DNA 回旋酶或拓朴异构酶Ⅳ的特定区域，也称为喹诺酮类耐药性决定区（QRDRs）的突变，或者药物外排系统（efflux）改变产生。本品为无氟喹诺酮类抗菌药，有别于其它含氟喹诺酮类抗菌药，其作用位点与含氟喹诺酮类抗菌药不同。

在体外试验中，本品能够对抗含氟喹诺酮类耐药的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌菌株。

体外条件下细菌对其自发突变率亦低（范围：10-6~10-10）。

抗微生物活性

奈诺沙星为一广谱抗菌药。体外抗菌作用研究显示其对需氧革兰阳性菌及需氧革兰阴性菌的大多数菌株具有抗菌活性。包括对耐多药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌均具高度抗菌活性。对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌亦具有良好的抗微生物作用。

对结核分枝杆菌抗菌作用差。

（1） 体外和体内（临床感染）中显示本品对下列病原菌具有抗菌活性

需氧革兰阳性菌

肺炎链球菌 Streptococcus pneumoniae（青霉素敏感）

金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus（甲氧西林敏感）

需氧革兰阴性菌

流感嗜血杆菌 Haemophilus influenzae

副流感嗜血杆菌 Haemophilus parainfluenzae

肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae

卡他莫拉菌 Moraxella catarrhalis

铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa

非典型病原体

肺炎支原体 Mycoplasma pneumoniae

肺炎衣原体 Chlamydia pneumoniae

嗜肺军团菌 Legionella pneumophila

（2） 体外研究显示奈诺沙星对下列细菌具有良好抗菌作用，但其临床意义尚不明确：

需氧革兰阳性菌

金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus（甲氧西林耐药）

凝固酶阴性葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药）

肺炎链球菌 Streptococcus pneumoniae（青霉素中度敏感及耐药，喹诺酮类耐药）

化脓链球菌 Streptococcus pyogenes

无乳链球菌 Streptococcus agalactiae

咽峡炎链球菌 Streptococcus anginosus

星座链球菌 Streptococcus constellatus

需氧革兰阴性菌

大肠埃希菌 Escherichia coli（环丙沙星敏感）

产气肠杆菌 Enterobacter aerogenes

伤寒沙门菌 Salmonella typhi

福氏志贺菌 Shigella flexneri

宋氏志贺菌 Shigella sonnei

嗜麦芽窄食单胞菌 Stenotrophomonas maltophilia

厌氧菌

消化链球菌 Peptostreptococcus

痤疮丙酸杆菌 Propionibacterium acnes

非典型病原体

沙眼衣原体 Chlamydia trachomatis

溶脲脲原体 Ureaplasm urealyticum

（3） 奈诺沙星药敏试验结果判读标准

奈诺沙星药敏试验结果判读标准建议初步参照已制定的流行病学界值（表 6），其非临床和临床 PK/PD 界值研究尚在进行中。

药敏试验稀释法：按照 CLSI 规则，采用标准化肉汤稀释法或琼脂稀释法测定抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）。MIC 值可用于评估病原菌对抗菌药物的敏感性。此外，亦可采用 E-test 法测定奈诺沙星对病原菌的 MIC 值。MIC 值测定结果可参照表 6 所提供的的标准进行判读。

药敏试验纸片扩散法：测定抑菌圈直径的定量法也可重复评估病原菌对抗菌药物的敏感性，纸片扩散法所测抑菌圈直径与奈诺沙星 MIC 值间存在相关性。按照 CLSI 规则，采用标准化纸片扩散法测定病原菌对奈诺沙星（5 μg/片）的敏感性。奈诺沙星（5 μg/片）抑菌圈直径可根据表 6 所提供的标准进行判读。

药敏试验报告为“敏感”者提示该抗菌药物在感染部位达到的药物浓度很可能会抑制病原菌生长；报告为“耐药”者则提示既使该抗菌药物在感染部位达到了通常可达到的药物浓度也不足以抑制病原菌生长，此时应选用其他治疗药物。

测定健康成人受试者（年龄 19～34 岁）单剂口服或静脉输注本品后血浆及尿液中奈诺沙星浓度，药代动力学参数总结见表 7 和表 8。

社区获得性肺炎患者静脉输注奈诺沙星 500 mg，每日一次，连续给药后的群体药代动力学参数见表 9。

1. 吸收

健康成人受试者单剂与多剂口服与静脉输注给予奈诺沙星后，体内暴露量随剂量增加而增加。每日服药一次，给药 3～5 天后，即可达稳态，消除半衰期约 11 小时。连续给药 10 天后体内积蓄小（平均积蓄因子<10%）。口服本品后吸收迅速完全，通常在给药后 1～2 小时血浆药物浓度达峰。本品的绝对生物利用度约为 106%，表明本品口服后完全吸收。

进食高脂餐后口服奈诺沙星 500 mg 将使健康受试者达峰时间延迟约 3 小时，AUC_0-∞仅降低了 18％。患者群体药代动力学（PPK）结果显示，进普通餐者和空腹给药者的 C_max、T_max 和 AUC_0-tau值间差异较小。尽管体内暴露量影响小，但仍建议空腹、在至少进食前 1 小时或进食后 2 小时服用本品。

2. 分布

奈诺沙星单剂口服 500 mg 或 750 mg 后，其平均表观分布约为 200 L，提示本品可广泛分布于身体各种组织体液中。

离体情况下，应用平衡透析法，测得所研究的健康受试者在奈诺沙星的血浆蛋白质结合率约 16%。

3. 代谢

本品在人血浆和尿液中的立体化学结构稳定，在体内尚未检测到 I 相代谢产物，不被 P450 酶等代谢。人体对本品的代谢量很低，本品主要以原形由尿中排出，约不到 2％的药物以葡萄糖醛酸的结合物的形式由尿中排出。

4. 排泄

本品主要经肾脏排泄。健康受试者单剂口服或静脉输注后 72 小时内约占给药量的 70％的原形药物自尿中排出，约 6％的原形药物自粪便排出。本品平均血浆末端相半衰期 11 小时左右。平均口服清除率及肾脏清除率分别为 12 L/h 左右及 8 L/h 左右。

5. 老年人

本品群体药代动力学研究（PPK）结果显示：年龄在 40~59 岁间的受试者与 18-39 岁间受试者各 PK 参数差异无统计学意义；年龄在 60~79 岁间的患者 101 名（其中 70 岁及以上受试者 35 名，占该分析人群的 55%），与 18~39 岁患者相比，其分布容积差异无统计学意义；虽然两者间清除率、AUC 和 C_max 差异具统计学意义，但前者 AUC 均值增加约 20%，C_max 均值增加约 7.4%，均无临床意义。因此老年患者（60~79 岁）应用本品时，无需根据患者年龄调整剂量。

6. 儿童

尚无本品在 18 岁以下患者的药代动力学资料。

7. 性别

考虑男性和女性受试者对本品的药物清除率差异，与男性受试者相比，女性受试者清除率和 AUC 差异无统计学意义，女性受试者 C_max 略高于男性受试者，但两者间差异在 20% 内。因此本品无需根据患者性别调整剂量。

8. 种族

尚无本品在白种人患者的药代动力学资料。

9. 肾脏损害

本品在 II 期、III 期临床试验患者的群体药代动力学（PPK）研究结果显示：与 CLcr ≥ 90 mL/min 肾功能正常患者相比，CLcr （60-89 mL/min）和 CLcr （42-59 mL/min）肾功能减退患者药物暴露量（AUC_{0-24 h}）分別增加了 13.96% 和 24.29%；因此本品在 CLcr ≥ 50 mL/min 患者中无需进行剂量调整。重度肾功能减退者的药代动力学研究尚在进行中。

10. 肝脏损害

本品在健康受试者中药代动力学结果显示，体内 II 相代谢少而比例低。且无肝酶诱导（CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 与 3A4）或抑制（CYP 1A2、2A6、2B6、2C8、2C19、2D6、2E1 与 3A4）作用。

本品在一项 10 例中度肝功能减退受试者与健康受试者的配对平行对照、500 mg 单剂空腹口服给药后药代动力学研究结果显示，与肝功能正常者相比，中度肝功能减退者（Child-Pugh B, 7~8）的 C_max、AUC 值稍高，t_1/2 值相近。C_max、AUC 与 t_1/2 两组间差异均无统计学意义。C_max和 AUC_{0-72 h} 比值的几何均数分别为 1.18±0.43（90%CI：0.94~1.43）和 1.15±0.42（90%CI：0.91~1.39)。该研究结果提示，本品在轻度和中度肝损害患者中无需进行剂量调整。

11. 药物相互作用

对本品和茶碱、华法林、丙磺舒、西咪替丁、铝以及抗酸剂的药代动力学之间的相互作用进行了研究（参见【药物相互作用】）。

社区获得性肺炎

在两项重要的确证性临床 III 期试验及三项探索性临床 II 期试验中对诊断为社区获得性肺炎的成年门诊病人和住院病人进行了评价。

五项临床试验的临床治愈率如下表（表 4）所示：奈诺沙星 500 mg 每日给药 1 次治疗社区获得性肺炎，均具有良好的临床疗效。与对照药每日给药 1 次相比，其具有与之相似的临床疗效，统计学分析显示奈诺沙星 500 mg 治疗社区获得性肺炎的临床疗效均不劣于对照药。

在上述五项临床试验中，对由肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌引起的非典型性肺炎的临床治愈率分别为 95.0％、97.7％和 95.4％，奈诺沙星 500 mg 的细菌清除率如下表（表 5）所示：

遗传毒性：

奈诺沙星 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验及小鼠淋巴瘤 L5178Y 细胞基因突变试验结果均为阳性，与其它的氟喹诺酮类药物一致。奈诺沙星小鼠微核试验和大鼠体内程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠生育力和早期胚胎发育研究显示，经口给予奈诺沙星 1000 mg/kg/天，亲代大鼠生育力、生殖参数及早期胚胎发育未见明显影响；静脉推注给予奈诺沙星 100 mg/kg/天，亲代大鼠生育力和生殖参数未见明显影响，雌性大鼠吸收胎数可见明显升高，早期胚胎发育的未见不良反应剂量（NOAEL）为 30 mg/kg/天。

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，经口给予奈诺沙星 300 和 1000 mg/kg/天，胎仔可见伴随母体体重降低的体重减少和骨化发育延迟，胚胎-胎仔发育的 NOALE 为 30 mg/kg/天；静脉推注给予奈诺沙星 100 mg/kg/天，胎仔可见骨化延迟，胚胎-胎仔发育的 NOALE 为 30 mg/kg/天。妊娠兔于器官形成期经口给予奈诺沙星，20 和 80 mg/kg/天剂量下可引起母体流产、体重降低和摄食量严重下降，胎仔可见体重减轻和骨化发育延迟，母体全身毒性和胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 4 mg/kg/天。

在大鼠围产期毒性试验中，F0 代母鼠经口给予奈诺沙星，600 mg/kg/天的最高剂量下可导致哺乳期胎仔体重增长减缓和存活率降低，但子代离乳后发育和生殖能力未见受影响。

光毒性：

小鼠纤维母细胞试验及裸小鼠 10 天重复经口给药试验中，奈诺沙星光照射后未见光毒性。

心电图：

在犬体内心电图模型试验中，50 mg/kg 奈诺沙星对 QT（QTc）间期未见影响。猴 28 天重复给药毒性试验中，经口给予 300 mg/kg 奈诺沙星 3 小时后观察到 QTc 延长和心率降低，这些变化在随后的 24 小时恢复正常。

关节毒性：

众所周知，喹诺酮类药物可造成未成年动物的承重关节软骨处病变。40 mg/kg/天 奈诺沙星在幼年犬亦观察到此现象，但此病变在停药 13 周后未再发现。奈诺沙星在幼年犬的 NOAEL 为 20 mg/kg/天。