米芙（麦考酚钠肠溶片）

（1）180 mg

（2）360 mg

对麦考酚钠、麦考酚酸和吗替麦考酚酸酯，以及对本品所含任何赋形剂成份过敏者禁用。

本品禁用于孕妇，因其可能致突变和致畸。

本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女。

本品禁用于哺乳期妇女。

麦考酚钠是 MPA 的钠盐。MPA 是一种选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑铋剂，能够抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤 DNA 的合成.

MPA 对淋巴细胞的抑制作用较对其他细胞强，因为 T、B 淋巴细胞的增生只能依靠经典途径合成嘌呤，其他细胞还可以通过补救途径合成。因此，MPA 的作用是对钙神经蛋白抑制剂（干扰细胞因子的转录和静止期的 T 淋巴细胞）的补充。

体外研究证明，麦考酚钠的肠溶片避免了在胃的酸性条件下（pH<5）释放麦考酚酸（MPA），但在肠内的中性条件下很容易溶解。在肾移植患者中空腹口服给药后，麦考酚钠被广泛吸收。与肠溶衣设计一致，MPA 达到最高浓度的时间大约在 1.5-2.75 小时，MPA 浓度上升的滞后时间（T_iag）为 0.25-1.25 小时。相比之下，服用 MMF 后，MPA 达到最高浓度的时间大约在 0.5-1.0 小时。

在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的稳定期肾移植患者中，MPA 经胃肠道吸收为 93%，绝对生物利用度为 72%。麦考酚钠药代动力学具有剂量相关性，在 180 到 2160 mg 的研究剂量范围内呈线性。

MPA 的平均（±SD）稳态分布体积是 54（±25）L，清除相分布体积是 112（ + 48）L。麦考酚酸和麦考酚酸葡萄糖醛酸苷都具有高度蛋白结合的特征，分别为>98% 和 82%。游离的 MPA 浓度可能随着蛋白结合位点的降低（尿毒症，肝功能衰竭，血白蛋白减少）而增加。

MPA 主要通过葡萄糖醛酰基转移酶代谢，生成 MPA 的葡萄糖醛酸苷。MPA 酚羟位的葡萄糖醛酸苷，即 MPAG，是主要的代谢物，它并不具有生物活性。而（MPA 羧酸位的葡萄糖醛酸苷却具有与 MPA 相当的生物活性，但它只是一个微量代谢物。在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的肾移植患者中，大约 28% 口服剂量的。麦考酚钠在进入系统前代谢转化为 MPAG。MPA，MPAG， 及 MPA 羧酸位的葡萄糖醛酸苷的三者间的稳态暴露量比为 1：24：0.28。麦考酚酸（MPA）平均清除率为 140（ + 30） mL/分。

在稳定期肾移植患者中，MPA 绝大多数以 MPAG 的形式通过尿清除（>60%），而只有少量的剂量以麦考酚酸（MPA）的形式在尿中出现（3%）。MPAG 的平均肾清除率为 15.5（ + 5.9）mL/分。MPAG 也有部分分泌在胆汁中并可以通过肠道菌群分解。分解后的 MPA 可以被再次吸收。在麦考酚钠给药大约 6-8 小时后，可以测量到 MPA 浓度的第二个峰，与分解的 MPA 被重新吸收一致。MPA 和 MPAG 的平均消除半衰期分别为 8-16 小时和 13-17 小时。

与禁食状态比较，伴随高脂肪饮食（脂肪 55 g，热量 1000 卡）服用麦考酚钠肠溶片 720 mg 对 MPA 的系统暴露（AUC）没有影响。但是，MPA 最大浓度（C_max）降低 33%，Tiag 延迟 3.5 小时（范围，-6 到 18 小时），T_max延迟 5.0 小时（范围，-9 到 20 小时）。为避免各次服药时 MPA 吸收的差异，本品应空腹服用（见【用法与用量】和【注意事项】，患者信息）。

下表展示了麦考酚钠口服给药后的 MPA 的平均药代动力学参数。单一剂量的麦考酚钠药代动力学预测多剂量和长期给药麦考酚钠的药代动力学。在移植后早期，MPA 的平均 AUC 和 MPA 的 C_max大约是移植 6 个月后测量的一半。

肾功能不全 

MPA 的药代动力学在从正常人到肾功能不全患者中未发生改变。相反，MPAG 的暴露量随着肾功能的降低而升高；在无尿的情况下，MPAG 的暴露量升高大约 8 倍。MPA 或 MPAG 的清除率不受血液透析的影响。在肾衰竭的情况下，游离 MPA 可能显著增加，这可能是因为血中高水平的尿素降低了 MPA 的血浆蛋白结合。

肝功能不全 

在酒精性肝硬化志愿者中，肝 MPA 葡萄糖醛酸化过程相对不受肝脏器质性疾病的影响。肝脏疾病对该过程的影响可能与特定疾病有关。肝脏疾病大多有胆道系统损伤，例如原发性胆汁性肝硬变，就可能会有不同结果。

儿童 

儿童患者的安全性和有效性尚未明确。只有有限的麦考酚钠用于儿童的药动学数据。上表给出了以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂治疗的稳定期儿童肾移植患者的平均 MPA 药代动力学参数。与成年肾移植患者比较，儿童患者中的 MPA C_max和 AUC 变异性增加。MPA 平均的 AUC 值比接受 720 mg 麦考酚钠治疗的成年患者高。MPA 的平均表观清除率大约是 7.7L/小时。剂量为 200-300 mg/m²的麦考酚钠其相应的 MPA）AUC 在 30 至 50 μg·小时/mL 之间。

性别 

麦考酚钠的药代动力学不具备临床显著的性别差异。

老年人 

基于初步数据，MPA 暴露量在年龄上似乎没有临床的显著差异。

种族

18 名日本和白人健康受试者单次服用本品 720 mg 后，与白人相比，MPA 和 MPAG 在日本受试者的暴露量分别低 15% 和 22%。MPAG 峰浓度（C_max）两者相似，但日本受试者 MPA 峰浓度高 9.6%。这些结果不意味着临床上的不同。

本品（麦考酚钠，MPS）成人适应症的获批基于两项多中心、双盲、关键性试验。两项试验均使用上市的骁悉（吗替麦考酚酸酯，MMF）作为对照。两项试验均表明本品的疗效和安全性与 MMF 相当。

双盲、双模拟随机研究，入组 423 名肾移植患者（MPS = 213， MMF = 210）， 年龄 18-75 岁，前瞻性设计检测本品与 MMF 的等效性，测定移植后 6 个月疗效 失败（即活检证实的急性排斥反应（BPAR）、移植物丢失、死亡或失访）发生率 （主要终点）和 12 个月死亡、移植物丢失或失访发生率（复合主要终点）。

患者移植后 48 小时内服用本品 1.44 g/d 或 MMF 2 g/d 达 12 个月，与环孢素和激素联合。两组各有 39.4% 和 42.9% 患者接受了抗体诱导治疗。

6 个月时治疗失败的发生率（MPS 25.8% vs MMF 26.2%； 95% CI： [-8.7， + 8.0]）表明两者具有等同疗效。活检证实的急性排斥反应中，严重急性排斥反应的发生率，MPS 为 2.1%，MMF 为 9.8%（p = ns）。

两治疗组总体安全性和血液学特性相似。本品和 MMF 组的疑似药物不良反应分别为 51.1% 和 60.5%。总体感染发生率未见差异。本品严重感染的总体发生率为 22.1%，MMF 组为 27.1%。本品组严重肺炎的发生率较低（0.5% vs 4.3%， p = 0.01）。未见胃肠道（GI）不良反应总体发生率有差异（MPS 与 MMF 分别为 80.8% 和 80%， p = ns）。

维持治疗研究有 322 名肾移植患者（MPS = 159， MMF = 163），年龄 18 到 75 岁。 他们在移植后至少 6 个月接受 2 g/d MMF 联合环孢素治疗，入组前至少 4 周使用或不使用激素。患者随机 1：1 分入 MPS 1.44 g/d 或 MMF 2 g/d 组，给药 12 个月。 治疗终点为 6 个月和 12 个月时治疗失败（即 BPAR，移植物丢失，或死亡）发生率。

12 个月时，两组治疗失败（MPS 2.5%； MMF 6.1%； p = ns），活检证实的急性排斥反应（MPS 1.3%； MMF 3.1%； p = ns）和活检证实的慢性排斥反应（MPS 3.8%； MMF 4.9%； p = ns）发生率相似。

维持研究也表明，除了严重感染的发生率外（8.8 vs 16%， p<0.05， MPS vs MMF）两者具有总体相似的安全性。各组总体感染的发生率均为 59%。MPS（1.9%）组较 MMF（4.9%）组的肺炎率低，但无统计学意义。两者胃肠道不良反应发生率相似（69.2 vs 61.8%， MPS vs MMF），尽管 12 个月时 MPS 治疗患者总胃肠道不良反应数值较高（29.6% vs 24.5%），MPS 组胃肠道严重程度的增加较低。

在中国进行的一项为期 6 个月的多中心、前瞻性、双盲双模拟平行随机对照研究，比较了中国早期肾移植患者应用麦考酚钠（147 例）或吗替麦考酚酯（153 例）联合环孢素及强的松治疗的有效性和安全性。起始剂量为麦考酚钠 1440 mg/d 或吗替麦考酚酯 2 g/d。治疗两周后，麦考酚钠和吗替麦考酚酯的剂量可分别降至 1080 mg/d 和 1.5 g/d 并直到试验结束。

在此等效性研究中，主要疗效指标为复合变量，即移植后 6 个月内急性排斥反应、移植物失功或死亡。经过 6 个月的治疗，该复合终点事件的发生率，在麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组分别为 14.3% 和 20.3%。二者差值的 95%CI 为（-14.5%、2.6%），完全包含在预设的（-15%、15%）区间内，因此两组在疗效上属于等效。对于全部的次要有效性指标，两组间均无统计学显著差异。2/3 的患者报告了不良事件的出现。麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组发现的严重感染不良事件分别有 15.6% 和 20.3%。

在此项为期 6 个月治疗的研究中，通过对两组的复合主要终点事件（急性排斥反应、移植物丢失或死亡）的比较：麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组分别为 14.3% 和 20.3%，二者差值为-6%（CI₉₅ -14.5%、2.6%），认为两组在疗效上属于等效。

在 6 个月时，麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组的其他疗效终点的情况，如治疗的急性排斥反应（10.9% vs 16.3%），移植物丢失（0.7% vs 1.3%），也是相当的。

在此试验中所观察到的安全性信息也与其他的注册研究相似，且在研究过程中未观察到非预期的不良反应。

麦考酚钠对大鼠和小鼠的毒性研究中，主要的影响器官是造血和淋巴系统。再生障碍性贫血是啮齿类暴露于 MPA 的剂量限制性毒性。脊髓造影显示网织红细胞（中幼红细胞和正常红细胞）显著下降，脾脏剂量依赖性增大，骨髓外造血增强。产生上述毒性作用的系统暴露水平等于或小于肾移植患者麦考酚钠推荐治疗剂量（1.44 g/d）的临床暴露水平。

麦考酚钠的非临床毒性特点似乎与人体暴露于 MPA 所观察到的不良事件一致，目前后者所提供的安全性资料对于患者人群的相关性更强（见【不良反应】）。

口服 40 mg/kg/天的麦考酚钠对雄性大鼠的生殖力没有影响。20 mg/kg 的剂量对于雌性大鼠的生殖力亦无作用。这些剂量是临床推荐剂量的 5-9 倍。

在剂量为 1 mg/kg 的麦考酚钠对大鼠的致畸研究中，可以观察到子代的畸形，如无眼、露脑、脐疝。该剂量的系统暴露相当于麦考酚钠治疗剂量（1.44 g/d）临床暴露的 0.05 倍（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。大鼠围产期研究中，高剂量麦考酚酸 3 mg/kg（钠盐）造成发育迟缓（雌性瞳孔反射异常，雄性包皮剥离）。

单一剂量口服 MPA 大鼠中的 LD₅₀为 350-700 mg/kg，小鼠或猴子的 LD₅₀超过 1000 mg/kg，家兔的 LD₅₀超过 6000 mg/kg。

有 5 项实验对麦考酚钠的潜在遗传毒性进行了测定。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶脱氧核苷激酶实验、V79 中国仓鼠细胞微核实验和体内小鼠微核实验中，MPA 是致突变剂；在细菌突变实验和人淋巴细胞染色体畸变实验中，麦考酚钠未见遗传毒性。对小鼠骨髓微核实验中产生遗传毒性作用的最低剂量，约 3 倍为麦考酚钠对肾移植患者临床受试剂量（1.44 g/d）的系统暴露（AUC 或 C_max）。

所观察到的麦考酚钠的致突变作用很可能是由于细胞中用来合成 DNA 的各种核苷的相对浓度出现了变化。

在一项为期 104 周的大鼠口服致癌性研究中，每天 9 mg/kg 的麦考酚钠无致癌作用。最高受试剂量呵导致约 0.6-1.2 倍于肾移植患者推荐剂量（1.44 g/d）的系统暴露。在吗替麦考酚酯对大鼠进行的平行研究中，亦观察到类似的结果。在一项为期 26 周对 P53 杂合子转基因小鼠模型的口服致癌性实验中，每天 200 mg/kg 的麦考酚钠并没有致癌作用。由于上述模型的经验有限，这些结果目前尚不能明确评价。