飞尼妥（依维莫司片）

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。

在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

依维莫司为 mTOR 的选择性抑制剂。mTOR 是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白 FKBP12 结合形成抑制性的复合体 mTORC1，该复合体可抑制 mTOR 的活性。

mTOR 信号通路的抑制可导致转录调节因子 S6 核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子 4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。

依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

晚期实体瘤患者中，口服本品 5 mg 至 70 mg 后 1~2 小时达到浓度峰值。单次给药后，5 mg 和 10 mg 之间的 C_max与剂量呈比例。剂量为 20 mg 及更高时，C_max增加小于剂量升高比例，但 AUC 在 5 mg~70 mg 范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35 mg/m²至 14.4 mg/m²剂量范围内，依维莫司 C_min大致与剂量成正比。

食物效应

在健康受试者中，高脂餐降低本品 10 mg 片剂全身暴露量（AUC）的 22%，降低 C_max54%。低脂餐降低 AUC 32%，降低 C_max42%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

依维莫司的血液-血浆浓度比（在 5~5000 ng/ml 范围内呈浓度依赖性）为 17%~73%。在给予本品 10 mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的 20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约 74%。

依维莫司是 CYP3A4 和 PgP 底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的 6 个主要代谢产物，包括 3 个单羟基化代谢产物、2 个水解开环产物和 1 个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研究的动物种类中也发现了这些代谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低 100 倍。

在体外试验中，依维莫司竞争性抑制 CYP3A4 的代谢活性，是 CYP2D6 底物右美沙芬的混合性抑制剂。10 mg/日一次口服给药后，平均稳态 C_max低于体外抑制 Ki 值 12 倍以上。因此，依维莫司不太可能影响 CYP3A4 和 CYP2D6 底物的代谢。

尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服 3 mg 放射标记的依维莫司后，80% 的放射活性物经粪便排出，5% 经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为 30 小时。

晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日 5 至 10 mg 给药范围内、每周 5 至 70 mg 给药范围内，稳态 AUC0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。

在每日和每周给药方案中，5 mg 至 10 mg 剂量范围之间，C_max与剂量呈比例。在 20 mg/周及更高剂量水平时，C_max增加低于剂量比例。在给药后 1~2 小时达到 tmax。每日给药达到稳态时，AUC0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是 30 小时。

给予[¹⁴C]标记的依维莫司 3 mg 后，约有 5% 的总放射活性物经尿排泄。在 170 名晚期癌症患者群体药代动力学分析中，肌酐清除率（25~178 ml/分钟）没有显著影响依维莫司表观清除率（CL/F）（参见【用法用量】）。

在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研究中评估了单次口服本品的安全性、耐受性和药代动力学，发现与正常受试者（n = 13）相比，轻度（Child-Pugh A 级，n = 6）、中度（Child-Pugh B 级，n = 9）和重度（Child-Pugh C 级，n = 6）肝功能受损患者的依维莫司暴露量（即 AUC）分别上升了 1.8、3.2 和 3.6 倍。在另一项研究中发现，8 名中度肝功能受损（Child-Pugh B 级）受试者其依维莫司平均 AUC 是 8 名肝功能正常受试者的 2 倍。

对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者，如果预期获益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度或中度肝功能受损患者，建议降低剂量（参见【用法用量】）。

对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约 50%，后续的剂量调整应基于治疗药物监测（参见【用法用量】“治疗药物监测”和“剂量调整”）。

癌症患者群体药代动力学评估显示，表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系。

在室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，按 mg/m²剂量标准化后的几何平均 C_min值在<10 岁和 10 至<18 岁患者分别比成人患者（>18 岁）低 54% 和 40%，表明按体表面积标准化后的依维莫司清除率的对比结果为儿童患者高于成人患者。

根据交叉研究对比，在应用相同剂量时日本患者（n = 6）的平均暴露高于非日本患者。

根据群体药代动力学分析，黑人患者口服清除率（CL/F）比白人平均高 20%。

尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义。

本品 5 或 10 mg 每日一次给药后，肿瘤组织中 4E-BP1（P4E-BP1）的磷酸化下降与血液中依维莫司稳态平均 C_min之间中度相关。更多数据表明 S6 激酶的磷酸化抑制作用对依维莫司抑制 mTOR 非常敏感。每日 10 mg 剂量给药后的所有 C_min值均显示出完全抑制 eIF-4 G 磷酸化。

一项 I 期试验研究了中国实体瘤患者（n = 24）接受依维莫司 5 mg/日和 10 mg/日给药的药代动力学。依维莫司口服给药后 2~3 小时左右达到血药峰浓度。5 mg/日和 10 mg/日给药组的平均药物口服清除率（CL/F）分别为 15.8L/小时和 17.0L/小时。

中国患者的药物口服清除率与日本肿瘤患者（5 mg/日给药组为 18.9L/小时，10 mg/日给药组为 19.1L/小时）和白种人肿瘤患者（10 mg/日给药组为 15.4L/小时）的口服清除率相当。中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大约在第 8 天达到稳态浓度。

5 mg/日和 10 mg/日给药范围内，依维莫司的药代动力学大体呈线性关系，稳态时的血药峰浓度（C_max）、血药谷浓度（C_min）和药时曲线下面积（AUC_{0-24 h}）与剂量呈比例增加。

一项国际多中心、随机、双盲试验，在既往使用舒尼替尼、索拉非尼或序贯使用这两种药物治疗并出现疾病进展的转移性肾细胞癌患者中，比较本品 10 mg 每日一次加最佳支持治疗和安慰剂加最佳支持治疗。也允许既往使用贝伐单抗、白细胞介素 2 或α干扰素治疗。按照预后评分和既往抗肿瘤治疗进行随机分层。

按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.0 版），由盲态、独立中心放射学审核评估无进展生存期（PFS）。在放射学检查记录到疾病进展后，研究者可进行患者揭盲：随机到安慰剂的患者可开放性使用本品 10 mg 每日一次治疗。

总计 416 名患者按照 2:1 比例，随机使用本品（n = 277）或安慰剂（n = 139）。两个治疗组之间人口统计学平衡良好（中位年龄 61 岁；77% 为男性；88% 为高加索人；74% 既往使用舒尼替尼或索拉非尼，26% 序贯使用这两种药物）。

使用本品组的 PFS 优于安慰剂组（参见表 5 和图 1）。在预后评分和既往使用索拉非尼和/或舒尼替尼的分层之间，治疗效果相似。最终总生存期（OS）结果得出的风险比为 0.90（95%CI：0.71~1.14），两个治疗组之间未见统计学显著差异。这是由于根据方案因疾病进展而从安慰剂组转至开放的本品组的患者占 79.9%（111/139），这可能影响了 OS 获益的评估。

中国临床研究结果*

本品在中国进行的一项多中心、开放性、无对照的临床试验中，入选 64 名曾应用血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗（舒尼替尼、索拉非尼或两者都使用过）后进展的转移性肾细胞癌患者，受试者中位年龄 51.5 岁（范围为 19 岁至 75 岁）。

在本次研究中每日一次应用本品 10 mg。允许之前使用过贝伐单抗和α干扰素的患者入选。总体缓解率和疾病控制率分别为 4.7% 和 65.6%。中位无进展生存期为 6.93 个月，12 个月的总生存率为 55.6%。

在局部晚期或发生转移的进展期胰腺神经内分泌瘤且之前 12 个月内疾病进展的患者中进行了一项随机、双盲、多中心试验，比较本品联合最佳支持疗法（BSC）与安慰剂联合最佳支持疗法。按照既往细胞毒性化疗（是/否）及 WHO 体力状态（0 对比 1 和 2）对患者进行分层。允许生长抑素类似物作为最佳支持疗法的一部分。试验的主要终点是按实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.0 版）评价的无进展生存（PFS）。

在放射学检查记录到疾病进展后，研究者可揭盲受试者；那些随机至安慰剂组的患者随后可开放性使用本品。其它终点包括安全性、客观有效率（ORR（完全缓解（CR）或部分缓解（PR））、疗效持续时间和总体生存。

患者按照 1:1 随机服用依维莫司 10 mg/日（n = 207）或安慰剂（n = 203）。人口统计学特征平衡良好（中位年龄 58 岁，55% 为男性，79% 为高加索人）。73%（148/203）患者从安慰剂组交叉至开放服用本品治疗。

该试验证明 PFS 改善具有显著性统计学意义（中位数 11.0 个月对比 4.6 个月），在研究者判定的 PFS 方面，风险可降低 65%（HR0.35；95%CI：0.27~0.45；p<0.001）（参见表 6 和图 2）。

所有患者亚组均观察到 PFS 改善，无论之前是否使用生长抑素类似物。研究者放射学评估 PFS 结果、独立中心放射学评估 PFS 结果以及裁定的放射学评估 PFS 结果参见表 6。

研究者确定的依维莫司组缓解率低（4.8%），且无完全缓解。总体生存结果尚未完成，在 OS 方面无具有统计学显著性意义的治疗相关性差异（HR = 1.05（95%CI：0.71~1.55））。

在病灶无法切除的胃肠道（不包括胰腺）或肺源、局部晚期或发生转移、分化良好的非功能性神经内分泌瘤（NET）患者中进行了一项随机、双盲、多中心试验，对比依维莫司﹢最佳支持治疗（BSC）和安慰剂﹢最佳支持治疗组别。

试验要求患者的组织学检查结果为分化良好（低或中级），既往或当前无类癌症状，并有证据表明在随机分组之前 6 个月内出现疾病进展。患者随机（2:1）接受依维莫司 10 mg／日或安慰剂，并按照既往是否使用过生长抑素类似物（SSA）、肿瘤起源及 WHO 体力状态评分进行分层。主要疗效结局测量是根据 RECIST 标准、独立放射学评估的无进展生存期（PFS），其它额外的疗效结局测量是总生存期和总缓解率。

总共 302 名患者进行随机，205 位进入依维莫司组，97 位进入安慰剂组。中位年龄为 63 岁（范围 22 至 86 岁）；47% 是男性；76% 是白人；74% 的 WHO 体状态（PS）评分为 0，26% 的 PS 为 1。最常见的肿瘤原发位置是肺（30%）、回肠（24%）和直肠（13%）。

该试验证明：根据独立放射学评估，PFS 出现统计学显著的改善（参见表 7 和图 3）。在计划的期中分析中，总生存期没有统计学差异。

研究 1 是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的本品研究，在 117 名结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童和成人患者中进行。入选研究的患者需要有至少一个最长直径 ≥ 1.0 cm（采用 MRI，基于当地放射学评估）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，并达到以下一条或多条标准：系列放射学证据表明室管膜下巨细胞星形细胞瘤生长，出现最长直径 ≥ 1.0 cm 的新室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，或新出现或恶化的脑积水。随机分配到治疗组的患者接受本品，起始剂量为每日 4.5 mg/m²，之后根据患者的耐受性，按需调整剂量，使依维莫司谷浓度达到和维持在 5~15 ng/ml。持续进行本品/匹配的安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在基线以及第 12、24 和 48 周进行 MRI 扫描以查看疾病进展情况，之后每年进行一次。

主要疗效终点是室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率，基于独立的中心放射学评估。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解的定义是体积总和与基线相比缩小 ≥ 50%，室管膜下巨细胞星形细胞瘤非靶病灶无明确的恶化， ≥ 1.0 cm 的新病灶，以及新出现或恶化的脑积水。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析仅限于盲态治疗期，即最后一名患者完成随机的 6 个月后结束。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析根据在随机是否使用酶诱导性抗癫痫药（EIAED）（是/否）进行分层。

在入组的 117 名患者中，78 名接受本品，39 名接受安慰剂。患者的中位年龄为 9.5 岁（范围 0.8~26 岁；在入组时 69% 为 3 至<18 岁，17% 为<3 岁），57% 为男性，93% 为高加索人。在基线时，18% 的患者接受 EIAED。根据基线时的中心放射学评估，98% 的患者存在至少一处最长直径 ≥ 1.0 cm 的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，79% 存在双侧室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，43% 存在 ≥ 2 处室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶，26% 的病灶伸入脑室下层，9% 存在证据表明病灶生长越过了邻近脑室的室管膜下组织，7% 存在脑积水的放射学证据。基线时，本品组和安慰剂组的所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶的体积总和中位数分别为 1.63cm3（范围 0.18~25.15cm3）和 1.30cm3（范围 0.32~9.75cm3）。8 名（7%）患者曾进行过室管膜下巨细胞星形细胞瘤相关的手术。中位随访期为 8.4 个月（范围 4.6~17.2 个月）。

在选用本品治疗患者中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率更高并且差异具有统计学意义。在本品组中，27 名（35%）患者获得室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解，而安慰剂组中未见缓解。结果见表 8。在最终分析时，所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解正在进行中，缓解的中位持续时间为 5.3 个月（范围 2.1~8.4 个月）。在研究 1 过程中，任一治疗组中都没有患者需要手术干预治疗。

在中位随访期 8.4 个月中发现，39 名随机接受安慰剂的患者中有 6 名（15.4%）出现室管膜下巨细胞星形细胞瘤的进展，而 78 名随机接受本品的患者中没有发生室管膜下巨细胞星形细胞瘤进展。

研究 2 是一项开放、单臂试验，评价了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者的安全性和有效性。参加试验者需要有室管膜下巨细胞星形细胞瘤增长的一系列放射学证据。

由独立中心放射学审核，于 6 个月核心治疗阶段结束时评价室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积改变。总计 28 名患者使用本品治疗：中位年龄为 11 岁（范围 3~34 岁）、61% 为男性、86% 为高加索人。4 名患者的病灶曾进行手术切除，随后在本品治疗前出现再生长。核心治疗阶段后，患者可继续使用本品作为延长治疗阶段的一部分，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积每 6 个月评价一次。治疗中位时间是 34.2 个月（范围 4.7~47.1 个月）。

在 6 个月时，28 名患者中有 9 名（32%，95%CI：16%~52%）最大室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶肿瘤体积缩小 ≥ 50%。这 9 名患者的缓解持续时间中位数为 11.8 个月（范围 3.2~39.1 个月）。至截止日期，9 名患者中仍然有 7 名肿瘤体积缩小 ≥ 50%。

在既往手术的 4 名患者中，3 名患者最大室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶肿瘤体积缩小 ≥ 50%。这 3 名患者中有 1 名在 6 个月缓解。没有患者出现新的病灶。

在 118 名有肾血管平滑肌脂肪瘤表现的结节性硬化症患者（n = 113）或散发性淋巴管平滑肌瘤患者（n = 5）中进行了一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的研究。

该研究的主要入选标准是至少一处最长直径 ≥ 3 cm 的血管平滑肌脂肪瘤（通过 CT 或 MRI，根据当地放射学评估），无需立即手术治疗，年龄 ≥ 18 岁。患者口服本品 10 mg 或匹配的安慰剂每日一次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。在基线和第 12、24、48 周通过 CT 或 MRI 扫描评估疾病进展，之后每年评估一次。

在基线以及之后每 12 周进行一次皮肤病灶的临床和影像评估，直到治疗终止。主要的疗效评估指标是血管平滑肌脂肪瘤的缓解率（根据独立的中心放射学评价），其定义是血管平滑肌脂肪瘤缩小 ≥ 50%，无 ≥ 1 cm 的新血管平滑肌脂肪瘤，无肾体积增大 ≥ 20%，无血管平滑肌脂肪瘤引起的 ≥ 2 级出血。

疗效结果的主要支持性指标是至血管平滑肌脂肪瘤进展的时间和皮肤病灶缓解率。疗效结果的分析仅限于盲态治疗期，即最后一名患者随机 6 个月后结束。血管平滑肌脂肪瘤缓解率的对比分析根据随机时是否采用酶诱导的抗癫痫药（EIAED）来分层。

在入组的 118 名患者中，79 名随机分入本品组，39 名随机分入安慰剂组。患者的中位年龄为 31 岁（范围 18~61 岁），34% 为男性，89% 为高加索人。基线时，17% 的患者接受 EIAED（应用酶诱导的抗癫痫药物）。在基线时的中心放射学评价中，92% 的患者有至少一处最长直径 ≥ 3 cm 的血管平滑肌脂肪瘤，29% 有 ≥ 8 cm 的血管平滑肌脂肪瘤，78% 有双侧血管平滑肌脂肪瘤，97% 有皮肤病灶。基线时所有肾血管平滑肌脂肪瘤靶病灶总和的中位数在本品组为 85 cm³（范围 9~1612 cm³），在安慰剂组为 120 cm³（范围 3~4520 cm³）。46 名（39%）患者既往曾进行肾栓塞治疗或肾切除术。中位随访期为 8.3 个月（范围 0.7~24.8 个月）。

本品组的肾血管平滑肌脂肪瘤缓解率显著高于安慰剂组并且差异具有统计学显著性；本品组有 33 名（41.8%）患者出现血管平滑肌脂肪瘤缓解，而安慰剂组没有患者缓解。结果见表 9。缓解的中位持续时间为 5.3 + 个月（范围 2.3 + 至 19.6 + 个月）。

根据中心放射学评价，本品组有 3 名患者，安慰剂组有 8 名患者出现确认的血管平滑肌脂肪瘤进展（定义为血管平滑肌脂肪瘤靶病灶总和与最低值相比增大 ≥ 25% 并且高于基线值，新血管肌脂瘤外观最长直径 ≥ 1.0 cm，任一肾脏的与最低值相比增大 ≥ 20% 并且高于基线值，或有 ≥ 2 级的血管平滑肌脂肪瘤相关出血）。

本品组至血管平滑肌脂肪瘤进展的时间明显更晚，差异具有统计学显著性，风险比为 0.08（95%CI：0.02，0.37），p<0.0001。

在进入研究时，当地研究者评价了本品组中的 77 名患者，安慰剂组中的 37 名患者的皮肤病灶缓解率。皮肤病灶的缓解率在依维莫司组明显更高，差异具有统计学显著性（26% 对比 0，p = 0.0011）；所有皮肤病灶的缓解均为部分缓解，其定义是所有皮肤病灶中 50~99% 的皮肤病灶出现目测改善，改善的持续时间至少为 8 周（医师的临床病情全球评估）。

允许安慰剂组的患者在发现血管平滑肌脂肪瘤进展或在主要分析时间之后改用依维莫司。主要分析之后，应用本品治疗的患者接受额外的随访 CT 或 MRI 检查以评估肿瘤状态，直至治疗终止或最后一名患者入组后的 4 年随访期结束。总共 112 名患者（79 名随机接受依维莫司，33 名随机接受安慰剂）接受了至少一剂依维莫司。

本品治疗的中位持续时间为 3.9 年（范围：0.5 个月至 5.3 年），随访中位持续时间为 3.9 年（范围：0.9 个月至 5.4 年）。在主要分析之后的随访期内，根据独立的中心放射学评估，又有 32 名患者（在主要分析中发现有 33 名患者缓解）出现血管平滑肌脂肪瘤缓解。在 112 名患者中有 65 名缓解者，至血管平滑肌脂肪瘤缓解的时间中位数为 2.9 个月（范围：2.6 个月至 33.8 个月）。

至随访期结束时，112 名应用本品的患者中有 16 名患者出现血管平滑肌脂肪瘤进展。没有患者因血管肌平滑肌脂肪瘤进展而进行肾切除术，一名患者在应用本品期间进行栓塞术。

一般毒性：

在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、附睾的精子含量下降和子宫萎缩；

大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；猴和小型猪的胰腺分泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤加重的轻微肾脏改变。

使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治疗学暴露量时即可发生。

幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至 0.15 mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟，包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。

遗传毒性：

依维莫司 Ames 试验、L5178Y 小鼠淋巴细胞瘤突变试验、V79 中国仓鼠细胞染色体畸变试验结果均为阴性。在小鼠体内骨髓微核试验中，每日给药 2 次，给药剂量最高达 500 mg/kg/日（1500 mg/m²/日）按照体表面积计算，约为人体剂量 10 mg/日的 255 倍、SEGA 患者最大给药剂量的 103 倍），结果阴性。

生殖毒性：

一项 13 周大鼠雄性生育力试验结果显示，依维莫司在剂量 ≥ 0.5 mg/kg 时可见睾丸形态改变；剂量为 5 mg/kg 时可见精子活动力、精子计数和血浆睾酮水平降低。上述剂量下动物体内暴露量低于人体给药 10 mg/kg 剂量的治疗暴露量（分别为 52 ng·hr/mL 和 414 ng·hr/mL，而人体给药 10 mg/日时暴露量为 560 ng·hr/mL），造成大鼠不育的剂量为 5 mg/kg。

对雄性大鼠生育力影响发生在低于治疗暴露量时（约为临床剂量 10 mg/日时暴露量的 10%~81%）。停药 10~13 周后，生育指数从 0（不育）增至 60%（12/20 的交配雌性怀孕）。雌性大鼠经口给予依维莫司，剂量 ≥ 0.1 mg/kg（约为临床剂量 10 mg/日时暴露量的 4%）可见胚胎着床前丢失的发生率增加。

雌性大鼠于交配前和器官形成期间经口给予依维莫司，可产生胚胎-胎仔毒性，包括胚胎吸收、着床前和着床后丢失增加，活胎数减少、畸形（例如胸骨裂）和骨骼发育迟缓。这些作用均不伴随母体毒性。

大鼠的胚胎-胎仔毒性出现于依维莫司剂量 ≥ 0.1 mg/kg（0.6 mg/m²）时，约为临床剂量 10 mg/日时暴露量的 4%。兔在依维莫司剂量为 0.8 mg/kg（9.6 mg/m²）时，可见胚胎吸收增加，具有明显的胚胎毒性。按体表面积剂量计算，约为临床剂量 10 mg/日时暴露量的 1.6 倍。兔中的胚胎毒性伴随母体毒性。

大鼠围产期发育毒性试验中，从着床至离乳持续给药，剂量为 0.1 mg/kg（0.6 mg/m²）时，对分娩和哺乳未见不良影响，未见母体毒性；子代可见体重减轻（与对照组相比减轻 9%）和存活率降低（~5% 死亡或流产）。子代发育指标（形态发育、运动活动、学习或生育力评估）未见药物相关性影响。

致癌性：

小鼠和大鼠给予依维莫司长达 2 年，剂量分别相当于临床估算暴露量的 3.9 倍和 0.2 倍时，未见致癌性。