艾心安（注射用瑞卡西单抗）

Recaticimab for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2025年1月8日

成份

活性成分：瑞卡西单抗

辅料：蔗糖、聚山梨酯 80、组氨酸和盐酸组氨酸。

规格

冻干剂型：150 mg/瓶。

适应症

在控制饮食的基础上，...登录

用法用量

用法每 150 mg...登录

儿童用药

尚无 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。

不良反应

以下安全性数据来源于五项临床研究（包括一项 Ib/II 期、一项 II 期和三项 III 期研究），共 1092 例原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者接受了瑞卡西单抗治疗，包括 426 例患者接受本品暴露至少 24 周，345 例患者接受本品暴露至少 48 周。其中男性占比为 57.7%，平均年龄为 49.7 岁（范围：12-78 岁），95.1% 为汉族，中位体重指数（BMI）为 25.1 kg/m²，57.1% 的患者联合他汀治疗，基线时平均 LDL-C 为 3.39 mmol/L，32.5% 的患者基线时有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史。

一项为期 48 周的对照研究中的不良反应

在一项为期 48 周的双盲、随机、安慰剂对照研究（REMAIN-2）中，456 例患者接受瑞卡西单抗治疗，其中 153 例接受了 150 mg 瑞卡西单抗每 4 周 1 次皮下给药，151 例接受了 300 mg 瑞卡西单抗每 8 周 1 次皮下给药，152 例接受了 450 mg 瑞卡西单抗每 12 周 1 次皮下给药。平均年龄为 55.9 岁（范围：23-78 岁），23.9% 的患者年龄 ≥ 65 岁，36.4% 为女性，所有患者均为中国人，94.3% 为汉族。在 REMAIN-2 研究中，瑞卡西单抗组发生率 ≥ 2%，且频率高于安慰剂组的不良反应见表 1。

五项为期至少 12 周或 16 周研究中的不良反应

在四项为期至少 12 周或 16 周的双盲、随机、安慰剂对照研究以及一项为期 12 周的单臂、开放研究的汇总中，1092 例患者接受了瑞卡西单抗治疗，其中 437 例接受了 150 mg 瑞卡西单抗每 4 周 1 次皮下给药，327 例接受了 300 mg 瑞卡西单抗每 8 周 1 次皮下给药，328 例接受了 450 mg 瑞卡西单抗每 12 周 1 次皮下给药。平均年龄为 49.7 岁（范围：12-78 岁），14.4% 的患者年龄 ≥ 65 岁，42.3% 为女性，所有患者均为中国人，95.1% 为汉族。在五项研究汇总中，瑞卡西单抗组发生率 ≥ 1%，且频率高于安慰剂组的不良反应见表 2。

注射部位反应和过敏反应

下列描述的不良反应来源于一项 24 周的双盲研究、一项 12 周的单臂研究、一项 12/16 周的双盲研究（REMAIN-1 核心治疗期）、一项 48 周的双盲研究和一项 12 周的双盲研究的汇总。在该五项研究汇总中，上市剂量的瑞卡西单抗的平均和中位暴露时间分别为 6.2 月和 3.7 月。

注射部位反应

分别有 3.8% 的瑞卡西单抗治疗的患者以及 1.3% 的安慰剂治疗的患者发生了注射部位反应，常见的注射部位反应为注射部位皮疹/红晕（瑞卡西单抗和安慰剂组发生率分别为 2.0% 和 0.8%）和注射部位瘙痒（发生率为 20% 和 0）。瑞卡西单抗组多数注射部位反应为轻度，持续时间短暂，无重度注射部位反应发生。

过敏反应

分别有 1.2% 的瑞卡西单抗治疗的患者以及 0.4% 的安慰剂治疗的患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹（瑞卡西单抗和安慰剂组发生率分别为 0.5% 和 0.2%）。

肌痛

分别有 0.3% 的瑞卡西单抗治疗的患者以及 0% 的安慰剂治疗的患者发生了肌痛。均为轻度，持续时间短暂。

导致停药的不良反应

分别有 0.5% 的瑞卡西单抗治疗的患者以及 0.2% 的安慰剂治疗的患者因不良反应永久停药。分别有 0.5% 的瑞卡西单抗治疗的患者以及 0.2% 的安慰剂治疗的患者因不良反应暂停用药。瑞卡西单抗组导致停药的不良反应主要为注射部位反应。

免疫原性

所有治疗性蛋白均有发生免疫原性的可能。免疫原性的检测高度依赖于检测方法的灵敏度、特异性及药物耐受水平。此外，抗药抗体（ADA）发生率还受其它多种因素的影响，这包括检测方法、样本处理、样本采集时间、药物联用及疾病状况等。因此，将瑞卡西单抗的抗药抗体发生率与其他药品的抗体发生率进行比较可能具有误导性。

本品采用的是电化学发光法检测人血清中瑞卡西单抗的抗药抗体。对于抗药抗体阳性的血清标本将继续检测是否为中和抗体（NAb）。

在瑞卡西单抗的 I-III 期研究中，共分析了 1046 例可评估患者的免疫原性。瑞卡西单抗治疗期抗药抗体阳性率为 14.1%，中和抗体阳性率为 3.2%，临床研究结果表明：免疫原性对患者使用瑞卡西单抗治疗后的人体药代动力学、临床疗效和临床安全性没有影响。

禁忌

对瑞卡西单抗活性成分或任何辅料过敏者禁用。

注意事项

1. 过敏反应：在接...登录

药理作用

瑞卡西单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的人源化 IgG1 亚型单克隆抗体。瑞卡西单抗与 PCSK9 结合，抑制循环中的 PCSK9 与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环至肝细胞表面。瑞卡西单抗通过抑制 PCSK9 与 LDLR 结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

【临床药理】

药效学

单次皮下注射 150 mg、300 mg 瑞卡西单抗后，体内游离 PCSK9 水平在 48 h 左右达最大降幅，当药物浓度降低时，PCSK9 水平逐渐回升至基线水平。

药代动力学

吸收

首次皮下注射 150 mg、300 mg 瑞卡西单抗后，中位达峰时间约为 7-9 天。本品 150 mg 每 4 周给药 1 次、300 mg 每 8 周给药 1 次，连续用药 12-16 周达到稳态；150 mg 每 4 周给药 1 次，血清暴露量约有 2 倍的蓄积，300 mg 每 8 周给药 1 次基本无蓄积。

分布

多次皮下注射 150 mg 每 4 周给药 1 次、300 mg 每 8 周给药 1 次瑞卡西单抗后，表观分布容积（V_ss/F）几何均值为 8.28-8.64L。

消除

皮下注射瑞卡西单抗后，表观清除率（CL/F）几何均值为 0.254-0.271L/天，消除半衰期（t_1/2）几何均值为 22-27 天。

特殊人群药代动力学

肝功能不全

基于群体药代动力学分析，丙氨酸转氨酶（1.3-493U/L）、天冬氨酸转氨酶（6-273U/L）、白蛋白（29.7-60.2 g/L）、总胆红素（0.3-54.9 μmol/L）、谷氨酰转移酶（3-1020U/L）、碱性磷酸酶（22-243U/L）和乳酸脱氢酶（55.6-526U/L）可能不影响瑞卡西单抗药代动力学特征。尚无在重度肝功能不全患者中的数据。

肾功能不全

由于单克隆抗体主要不经肾脏途径消除，因此预期肾功能不会显著影响瑞卡西单抗的药代动力学。尚无在重度肾功能不全患者中的数据。

药代动力学相互作用

基于群体药代动力学分析，对于使用背景他汀类药物的受试者，C_trough大约是未接受背景他汀受试者的 76.3-84.1%，AUC_ss大约是 86.8-87.6%；对于合并使用他汀类药物的受试者，C_trough大约是未服用他汀受试者的 74.1-82.6%，AUC_ss大约是 85.7%；对于持续使用他汀类药物的受试者，C_trough大约是从未服用他汀受试者的 56.7-70.2%，AUC_ss大约是 75.3-76.2%；对于合并使用依折麦布的受试者，C_trough大约是未服用依折麦布受试者的 82.5-88.3%，AUC_ss大约是 90.4%。预期上述差异不具有临床意义。

临床试验

1. 原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的汇总分析

该汇总分析基于四项临床研究：三项关键 III 期临床研究（单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者、联药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者及联药治疗 HeFH 患者）和一项 Ib/II 期支持性临床研究（联药治疗高脂血症患者）。共纳入 1609 例患者（瑞卡西单抗组和安慰剂组分别为 1080 例和 529 例），包括 425 例使用本品 150 mg 每 4 周 1 次治疗，327 例使用本品 300 mg 每 8 周 1 次治疗和 328 例使用本品 450 mg 每 12 周 1 次治疗。主要终点为治疗 12 周（150 mg 每 4 周 1 次组和 450 mg 每 12 周 1 次组）或 16 周（300 mg 每 8 周 1 次组）后 LDL-C 相对于基线变化的百分比。

该汇总分析中，本品与安慰剂组的基线人口统计学特征基本相似。

在瑞卡西单抗组中，患者中位年龄为 51.5 岁，男性患者占比为 58.0%，年龄 ≥ 65 岁患者占比为 14.5%，平均 BMI 分别为 25.47 kg/m²，平均基线 LDL-C 水平为 3.30 mmol/L，7.9% 的患者合并使用依折麦布，32.4% 的患者患有 ASCVD，12.8% 的患者患有 2 型糖尿病。治疗 12/16 周后，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次和 450 mg 每 12 周 1 次组血清 LDL-C 相对于基线变化的百分比分别为-53.0%（95%CI：[-56.1，-49.8]，p<0.0001），-54.0%（95%CI：[-57.8，-50.1]，p<0.0001）和-46.3%（95%CI：[-49.6，-43.0]，p<0.0001）。详细见表 3。在不同年龄、体重指数、基线 LDL-C 水平、基线是否有 ASCVD 病史、基线是否有 2 型糖尿病的患者之间均观察到 LDL-C 降低，亚组间疗效结果一致。

与安慰剂相比，瑞卡西单抗还使 non-HDL-C、ApoB 和 Lp（a）相对于基线变化率大幅度降低。详见表 3。

2. 单项研究

（1）REMAIN-2 研究（联药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者）

REMAIN-2 是一项评估中国非家族性高胆固醇血症（高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险）患者应用瑞卡西单抗疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的长期临床研究。共入组了已接受 4-6 周稳定降脂治疗仍血脂控制不佳的非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者，以 2：2：2：1：1：1 的比例随机接受本品 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次、450 mg 每 12 周 1 次或对应的安慰剂治疗，治疗周期为 48 周。在整个治疗期间，所有患者均使用阿托伐他汀或者瑞舒伐他汀作为背景治疗。主要终点为 24 周时 LDL-C 水平相对于基线变化的百分比。共入组 692 例患者（瑞卡西单抗组和安慰剂组分别为 459 例和 233 例）。在瑞卡西单抗组中，患者中位年龄为 57.0 岁，男性患者占比为 63.6%，年龄 ≥ 65 岁患者占比为 23.9%，平均 BMI 分别为 25.77 kg/m²，平均基线 LDL-C 水平为 2.81 mmol/L，10.7% 的患者合并使用依折麦布，69.3% 的患者患有 ASCVD，24.8% 的患者患有 2 型糖尿病。患者接受瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、或 300 mg 每 8 周 1 次、或 450 mg 每 12 周 1 次的平均治疗时间分别为 10.47 月、10.46 月和 10.52 月。

治疗 24 周后，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次和 450 mg 每 12 周 1 次 LDL-C 相对于基线变化的百分比分别为-62.2%（95%CI：[-67.0，-5.4]）p<0.001），59.7%（95%Cl：[-65.0，-54.4]，p<0.0001）和-53.4%（95%Cl：[-58.7，-48.2]，p<0.0001）；治疗 48 周后，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次和 450 mg 每 12 周 1 次 LDL-C 相对于基线变化的百分比分别为-60.1%（95%CI：[-67.7，-52.5]，p<0.0001），-64.0%（95%CI：[-71.0，-57.1]，p<0.0001）和-48.4%（95%CI：[-55.1，-41.7]，p<0.0001），详细结果见图 1 和表 4。第 24 周时，瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次和 450 mg 每 12 周 1 次 LDL-C 达标（基线时有明确 ASCVD 病史受试者 LDL-C<1.8 mmol/L，基线时无明确 ASCVD 病史受试者 LDL-C<2.6 mmol/L）的比例分别为 90.2%、94.5% 和 85.8%；相应的安慰剂组分别为 15.9%、13.9% 和 15.9%。第 48 周时，瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次和 450 mg 每 12 周 1 次组 LDL-C 达标的比例分别为 85.1%、82.1% 和 83.3%；相应的安慰剂组分别为 17.2%、12.3% 和 12.9%。在不同年龄、体重指数、他汀种类、是否伴随依折麦布治疗、基线 LDL-C 水平、基线是否有 ASCVD 病史、基线是否有 2 型糖尿病的患者之间均观察到 LDL-C 降低，亚组间疗效结果一致。

与安慰剂相比，瑞卡西单抗还使 non-HDL-C、ApoB 和 Lp（a）相对基线变化率大幅度降低，详见表 4。

（2）REMAIN-3 研究（联药治疗杂合子型家族性高胆固醇血症患者）

REMAIN-3 是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者应用瑞卡西单抗疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。在本研究中，患者除了稳定服用当前的降脂药物外，还接受了瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次或安慰剂，连续治疗 12 周。主要终点为 12 周时 LDL-C 水平相对于基线变化百分比。共入组 143 例 HeFH 患者（瑞卡西单抗组和安慰剂组分别有 95 例和 48 例患者）。在瑞卡西单抗组中，患者中位年龄为 45.0 岁，男性患者占比为 52.6%，年龄 ≥ 65 岁患者占比为 6.3%，平均 BMI 分别为 24.03 kg/m²，平均基线 LDL-C 水平为 3.62 mmol/L，37.9% 的患者合并使用依折麦布，27.4% 的患者患有 ASCVD。患者接受瑞卡西单抗平均治疗时间为 2.55 月。

与安慰剂相比，12 周时接受瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次治疗的患者 LDL-C 相对于基线变化的百分比的差值为-49.8%（95%CI：[-55.8，-43.9]，p<0.0001），详细见表 5 和图 2。第 12 周时，瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次组和安慰剂组 LDL-C 达标（达标指基线时有明确 ASCVD 病史受试者 LDL-C<1.8 mmol/L 或基线时无明确 ASCVD 病史受试者 LDL-C<2.6 mmol/L）的比例分别为 75.8% 和 8.3%。在不同年龄、体重指数、他汀种类、是否伴随依折麦布治疗、基线 LDL-C 水平、基线是否有 ASCVD 病史的患者之间均观察到 LDL-C 降低，亚组间疗效结果一致。

与安慰剂相比，瑞卡西单抗还使 non-HDL-C、ApoB 和 Lp（a）相对基线变化率大幅度降低，详见表 5。

（3）REMAIN-1 研究（单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者）

REMAIN-1 是一项评估中国非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者应用瑞卡西单抗单药治疗疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。患者以 2：2：2：1：1：1 的比例随机接受本品 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次、450 mg 每 12 周 1 次或对应的安慰剂治疗。在本研究中，所有患者均未使用除本品以外的其他降脂药物。主要终点为治疗 12 周（150 mg 每 4 周 1 次组和 450 mg 每 12 周 1 次组）或 16 周（300 mg 每 8 周 1 次组）后 LDL-C 相对于基线变化的百分比。共入组 708 例患者（瑞卡西单抗组和安慰剂组分别有 472 例和 236 例患者）。在瑞卡西单抗组中，患者中位年龄为 44.0 岁，男性患者占比为 54.1%，年龄>65 岁患者占比为 9.0%，平均 BMI 分别为 25.42 kg/m²，平均基线 LDL-C 水平为 3.67 mmol/L。患者在核心治疗期接受瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次、或 450 mg 每 12 周 1 次的平均治疗时间分别为 2.63 月、3.54 月和 2.75 月。

治疗 12/16 周后，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次和 450 mg 每 12 周 1 次组血清 LDL-C 相对于基线变化的百分比分别为-49.6%（95%CI：[-54.9，-44.2]，p<0.0001），-52.8%（95%CI：[-57.2，-48.3]，p<0.0001）和-45.0%（95%CI：[-49.0，-41.0]，p<0.0001），详细见表 6 和图 3。第 12/16 周时，瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、

300 mg 每 8 周 1 次和 450 mg 每 12 周 1 次组 LDL-C<2.6 mmol/L 的比例分别为 88.2%、91.0% 和 86.9%；相应的安慰剂组分别为 7.5%、8.2% 和 3.9%；瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周 1 次、300 mg 每 8 周 1 次和 450 mg 每 12 周 1 次组 LDL-C<1.8 mmol/L 的比例分别为 54.9%、53.1% 和 43.4%；相应的安慰剂组分别为 4.5%、0 和 0。在不同年龄、体重指数、基线 LDL-C 水平的患者之间均观察到 LDL-C 降低，亚组间疗效结果一致。与安慰剂相比，瑞卡西单抗还使 non-HDL-C、ApoB 和 Lp（a）较基线变化率大幅度降低，详见表 6。

毒理研究

生殖毒性

恒河猴每 3 周 1 次连续 26 周皮下注射给予瑞卡西单抗 6、30、150 mg/kg，对恒河猴的生育力与早期胚胎发育未见明显影响，未见不良反应剂量（NOAEL）为 150 mg/kg，以 AUC 计，约相当于人体推荐剂量最高暴露量（300 mg Q8W）的 91 倍。

妊娠食蟹猴于器官发生期直至分娩每 3 周 1 次连续 21 周皮下注射给予瑞卡西单抗 30 mg/kg，未见明显的母体、胚胎-胎仔发育和产后发育毒性，NOAEL 为 30 mg/kg，以 AUC 计，约相当于人体推荐剂量最高暴露量（300 mg Q8W）的 14.9 倍。

致癌性

瑞卡西单抗尚未进行致癌性试验。瑞卡西单抗的重复给药毒性试验未见肿瘤发生或组织增生等癌前病变相关证据，未见对免疫系统的明显影响。

上市许可持有人

广东恒瑞医药有限公司

生产企业

苏州盛迪亚生物医药有限公司