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Rx非医保

穆峰达（替尔泊肽注射液）

Tirzepatide Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2024年5月15日|修改日期：2024年9月26日

警告：甲状腺C细胞肿瘤风险

完整的黑框警示信息请参见说明书

替尔泊肽导致大鼠甲状腺C细胞肿瘤。目前尚不清楚本品是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），关于替尔泊肽诱发啮齿类动物的甲状腺C细胞肿瘤的人类相关性尚未确定（请参见【注意事项】）。
本品禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者以及患有2型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者，告知患者关于MTC的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状（请参见【禁忌】、【注意事项】）。

成份

本品活性成份为替尔泊肽。

化学名称：L-酪氨酰-2-甲基丙氨酰-L-α-谷氨酰-甘氨酰-L-苏氨酰-L-苯丙氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-α-天冬氨酰-L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-异亮氨酰-2-甲基丙氨酰-L-亮氨酰-L-α-天冬氨酰-L-赖氨酰-L-异亮氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺-N⁶-[(22 S)-22,42-二羧基-1,10,19,24-四氧-3,6,12,15-四氧杂-9,18,23-三氮杂四十二烷-1-基]-L-赖氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-缬氨酰-L-谷氨酰胺-L-色氨酸-L-亮氨酰-L-异亮氨酰-L-丙氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酸酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈

分子量：4813.45

辅料：氯化钠、磷酸氢二钠七水合物、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

规格

按 C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈计 0.5 mL：2.5 mg；0.5 mL：5 mg；0.5 mL：7.5 mg；0.5 mL：10 mg

适应症

2 型糖尿病本品适用...登录

用法用量

本品的推荐起始剂量为...登录

禁忌

以下患者禁用本品：

具有甲状腺髓样癌（MTC）的个人病史或家族史，或 2 型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN 2）患者（见【注意事项】）。
已知对替尔泊肽或产品中的任何辅料成分存在严重超敏反应。有报告使用替尔泊肽会出现严重的过敏反应，包括速发严重过敏反应和血管性水肿（见【注意事项】）。

注意事项

甲状腺 C 细胞肿瘤...登录

药理作用

替尔泊肽是 GIP 受体和 GLP-1 受体激动剂，为经修饰的含 39 个氨基酸的多肽，其 C20 脂肪二酸基团修饰可结合白蛋白并延长半衰期。替尔泊肽可选择性结合并激活 GIP 和 GLP-1 受体，该受体为天然 GIP 和 GLP-1 的靶点。

替尔泊肽以葡萄糖依赖性方式增强第一时相和第二时相的胰岛素分泌，并降低胰高血糖素水平。

在大脑中重要的食欲调节区域均发现 GIP 受体和 GLP-1 受体。替尔泊肽可通过调节食欲来减少食物摄入、降低体重和减少脂肪量。动物实验显示，替尔泊肽可调节脂质利用。

【临床药理】

药效学

血糖控制

替尔泊肽可降低 2 型糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平、减少食物摄入并降低体重。

第一时相和第二时相胰岛素分泌

替尔泊肽可增强第一时相和第二时相的胰岛素分泌（图 1）。

胰岛素敏感性

治疗 28 周后，高胰岛素正葡萄糖钳夹结果提示，替尔泊肽增强了胰岛素敏感性。

胰高血糖素分泌

治疗 28 周后，替尔泊肽降低了空腹和餐后胰高血糖素浓度。替尔泊肽 15 mg 可使空腹胰高血糖素浓度降低 28%，混合餐后胰高血糖素 AUC 降低 43%，而安慰剂无变化。

胃排空

替尔泊肽可延缓胃排空，该作用在首次给药后最为明显，且会随时间推移而减弱。替尔泊肽可延缓餐后葡萄糖吸收，降低餐后血糖。

长期体重管理

替尔泊肽可降低体重，且脂肪量下降幅度大于瘦体重下降幅度。替尔泊肽可降低能量摄入，该效应可能是通过影响食欲所介导的。

遗传药理学

未进行该项实验。

药代动力学

健康受试者和 2 型糖尿病患者之间，替尔泊肽的药代动力学特征类似。健受试者和肥胖或超重患者之间，替尔泊肽的药代动力学特征类似。每周一次，给药 4 周后达到稳态血药浓度。暴露量增加与剂量增加成正比。

吸收：皮下给药后，替尔泊肽达到最大血浆浓度的中位时间（范围）为 24 小时（8-72 小时）。皮下注射给药后，替尔泊肽的平均绝对生物利用度为 80%。在腹部、大腿或上臂皮下给予替尔泊肽达到的暴露量类似。

分布：在 2 型糖尿病患者中皮下给药后，替尔泊肽的平均表观稳态分布容积约为 10.3L。在肥胖或超重患者中皮下给药后，替尔泊肽的平均[变异系数（CV）%]表观稳态分布容积约为 9.7L。替尔泊肽与血浆白蛋白高度结合（99%）。

代谢：替尔泊肽通过肽主链的溶蛋白性裂解、C20 脂肪酸基团的β-氧化和酰胺水解进行代谢。

消除：在 2 型糖尿病患者中替尔泊肽的表观人群平均清除率为 0.061L/h，在肥胖或超重患者中替尔泊肽的表观人群平均清除率为 0.056L/h（，消除半衰期约为 5 天，从而可以每周给药一次。替尔泊肽通过代谢消除。替尔泊肽代谢物的主要排泄途径为尿液和粪便排泄。在尿液或粪便中未检测到替尔泊肽原型药物。

特殊人群：内在因素，如年龄、性别、人种、族裔或体重对替尔泊肽的 PK 特征不存在有临床意义的影响。

肾功能损害患者：肾功能损害不影响替尔泊肽的药代动力学特征。与肾功能正常的受试者相比，在肾功能损害程度（轻度，中度、重度、终末期肾病）不同的患者中，评价了 5 mg 单次给药后替尔泊肽的药代动力学特征，未观察到临床相关差异。

肝功能损害患者：肝功能损害不影响替尔泊肽的药代动力学特征。与肝功能正常的受试者相比，在不同程度肝损害（轻度、中度、重度）患者中，评价了 5 mg 单次给药后替尔泊肽的药代动力学，未观察到临床相关差异。

中国 2 型糖尿病患者：替尔泊肽在中国患者中的药代动力学表现与在国外人群中观察到的结果基本一致。在接受每周一次皮下注射替尔泊肽的中国 2 型糖尿病患者中评估了替尔泊肽的药代动力学。起始给药剂量为 2.5 mg 每周一次，随后每 4 周剂量增加 2.5 mg，直至 10 mg（队列 1）或 15 mg（队列 2）。以 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次剂量给药 4 次后评估药代动力学（表 4）。

在中国开展的多中心、随机、开放标签、平行组的 III 期临床研究中，入组 40 周受试者（N = 572）替尔泊肽的血浆暴露也与在国外人群中观察到的结果基本一致。

药物相互作用研究

替尔泊肽对其他药物药代动力学的潜在影响

体外研究表明，替尔泊肽抑制或诱导 CYP 酶或抑制药物转运体的能力很弱。本品可延缓胃排空，因而影响伴随口服药物的吸收（见【药物相互作用】）。

替尔泊肽 5 mg 单剂量首次给药对胃排空的影响最大，后续给药的影响逐渐减小。

2 型糖尿病患者首次使用替尔泊肽 5 mg 后，对乙酰氨基酚药物峰浓度（C_max）降低了 50%，中位血浆药物峰浓度（t_max）推迟 1 小时。在 4 周联合用药后，对乙酰氨基酚的 C_max和 t_max没有受到替尔泊肽的显著影响。对乙酰氨基酚总暴露量（AUC_0-24hr）也未受影响。

肥胖或超重患者首次使用替尔泊肽 5 mg 后，对乙酰氨基酚药物峰浓度（C_max）降低了 55%，t_max推迟 1 小时。在与替尔泊肽 15 mg 联合用药 6 周后，对乙酰氨基酚的 C_max和 t_max未见具有意义的影响。对乙酰氨基酚总暴露量（AUC_0-24hr）也未受影响。

单剂量替尔泊肽 5 mg 与口服复方避孕药（0.035 mg 炔雌醇和 0.25 mg 诺孕酯）同时给药后，炔雌醇、诺孕酯和诺孕曲明的平均 C_max分别降低了 59%、66% 和 55%，平均 AUC 分别降低了 20%、21% 和 23%。同时观察到 t_max延迟 2.5 至 4.5 小时。

临床试验

血糖控制

SURPASS 2-与二甲双胍联合治疗

在一项为期 40 周的活性对照开放标签的研究中（替尔泊肽剂量分配双盲），1879 例患者被随机分配接受替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次，或司美格鲁肽 1 mg 每周一次治疗，均与二甲双胍联合治疗。基线时，患者的糖尿病平均病程为 9 年。

*p<0.05，**p<0.001，经多重性校正达到优效。
与司美格鲁肽 1 mg 相比，†p<0.05，††p<0.001，未校正多重性。
与基线相比，#p<0.05，##p<0.001。

SURPASS-AP-Combo-与二甲双胍伴或不伴磺脲类药物联合治疗

在一项为期 40 周的活性药物对照开放标签的研究中，917 名患者被随机分配接受替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次或甘精胰岛素治疗，均与二甲双胍伴或不伴磺脲类药物联合治疗。47.5% 的患者在基线时使用磺脲类药物。接受甘精胰岛素治疗的患者起始剂量为 6U/日，使用目标空腹血糖<5.6 mmol/L 的算法进行剂量调整。基线时，患者的糖尿病平均病程为 8 年。

^a第 40 周时甘清胰岛素的平均剂量为 25U/日。
*p<0.05，**p<0.001，经多重性校正达到优效。
与滴定剂量的甘精胰岛素相比，†p<0.05，††p<0.001，未校正多重性。
与基线相比，#p<0.05，##p<0.001。

长期体重管理

SURMOUNT-1

在一项为期 72 周的双盲、安慰剂对照研究中，2539 名 BMI>30 kg/m²或至少伴有一种体重相关合并症（如经治或未经治的血脂异常、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）且 BMI ≥ 27 kg/m²至<30 kg/m²的成人非 2 型糖尿病患者被随机分配接受每周一次替尔泊肽 5 mg、10 mg 或 15 mg 或安慰剂治疗。接受替尔泊肽治疗的患者从 2.5 mg 剂量起始治疗 4 周。此后，以每 4 周 2.5 mg 的幅度增加剂量，直至达到分配剂量。基线时，患者的平均年龄为 45 岁，67.5% 为女性，平均体重为 104.8 kg，平均 BMI 为 38.0 kg/m²。

在 SURMOUNT-1 研究中，汇总的替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 组的收缩压（-8.1 mmHg vs. -1.3 mmHg）、甘油三酯（-27.6% vs. -6.3%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-11.3% vs. -1.8%）、高密度脂蛋白胆固醇（7.9% vs. 0.3%）和空腹胰岛素（-46.9% vs. -9.7%）与安慰剂组相比均显著改善。

使用双能 X 射线吸收测定法（DEXA）在一项 SURMOUNT-1 子研究中评估了身体成分的变化。DEXA 评估结果显示，与安慰剂相比，替尔泊肽治疗 72 周后，脂肪量的降幅比瘦体重的降幅更大，从而使身体成分有所改善。此外，总脂肪量的减少与内脏脂肪的减少有关。这些结果表明，体重减轻主要归因于脂肪组织（包括内脏脂肪）的减少。

SURMOUNT-2

在一项为期 72 周的双盲、安慰剂对照研究中，938 名 BMI ≥ 27 kg/m²的成人 2 型糖尿病患者被随机分配接受每周一次替尔泊肽 10 mg、替尔泊肽 15 mg 或安慰剂治疗。接受替尔泊肽治疗的患者从 2.5 mg 剂量起始治疗 4 周。此后，以每 4 周 2.5 mg 的幅度增加剂量，直至达到分配剂量。基线时，患者的平均年龄为 54 岁，50.7% 为女性，平均体重为 100.7 kg，平均 BMI 为 36.1 kg/m²。

在 SURMOUNT-2 研究中，汇总的替尔泊肽 10 mg 和 15 mg 组的收缩压（-7.2 mmHg vs. -1.0 mmHg）、甘油三酯（-28.6% vs. -5.8%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-6.6% vs. 2.3%）、高密度脂蛋白胆固醇（8.2% vs. 1.1%）与安慰剂组相比均显著改善。

SURMOUNT-CN

在一项为期 52 周的双盲、安慰剂对照研究中，210 名肥胖（BMI ≥ 28 kg/m²）或合并至少一种体重相关合并症（如经治或未经治的血脂异常、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）的超重（BMI ≥ 24 kg/m²）的非 2 型糖尿病中国患者被随机分配接受每周一次替尔泊肽 10 mg、替尔泊肽 15 mg 或安慰剂治疗。接受替尔泊肽治疗的患者从 2.5 mg 剂量起始治疗 4 周。此后，以每 4 周 2.5 mg 的幅度增加剂量，直至达到分配剂量。基线时，患者的平均年龄为 36 岁，49.0% 为女性，平均体重为 91.8 kg，平均 BMI 为 32.3 kg/m²。

在 SURMOUNT-CN 研究中，汇总的替尔泊肽 10 mg 和 15 mg 组的收缩压（-9.6 mmHg vs. -3.5 mmHg）、甘油三酯（-36.8% vs. -3.1%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-13.4% vs. -1.7%）、高密度脂蛋白胆固醇（10.6% vs. 2.5%）和空腹胰岛素（-45.0% vs. -1.5%）与安慰剂组相比均显著改善。

心血管评价

通过对发生至少 1 例裁定证实的主要心血管不良事件（MACE）的患者进行荟萃分析，评估心血管（CV）风险。MACE-4 的复合终点包括 CV 死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院治疗。

在一项 2 期和 3 期研究的主要荟萃分析中，共 116 名患者（替尔泊肽：60[n = 4410]；所有对照药物：56[n = 2169]）发生了至少 1 例裁定证实的 MACE-4：结果显示，与汇总的对照药物相比，替尔泊肽与 CV 事件风险增加无关（HR：0.81；CI：0.52 至 1.26）。

此外，SURMOUNT-1 研究也进行了相关分析。共有 14 名肥胖或超重患者（替尔泊肽：9[n = 1896]；安慰剂：5[n = 643]）发生了至少 1 例裁定证实的 MACE：安慰剂组和替尔泊肽 5 mg 组及替尔泊肽 10 mg 组的事件发生率相似。替尔泊肽 15 mg 组无事件发生。

血压

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗使 2 型糖尿病患者的收缩压和舒张压分别平均降低 6.7-7.3 mmHg 和 3.4-4.0 mmHg。甘精胰岛素治疗使 2 型糖尿病患者的收缩压平均降低 1.1 mmHg，舒张压平均降低 0.9 mmHg。

在 SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗使肥胖或超重患者收缩压和舒张压分别平均降低 7.4-10.3 mmHg 和 4.7-6.6 mmHg。安慰剂治疗使肥胖或超重患者的收缩压平均降低 3.2 mmHg，舒张压平均降低 1.4 mmHg。

心率

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗使 2 型糖尿病患者心率平均增加 2.2-4.8 次/分钟。甘精胰岛素治疗 2 型糖尿病患者的心率平均增加 0.7 次/分钟。

在 SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗使肥胖或超重患者心率平均增加 2.9-4.1 次/分钟。安慰剂治疗肥胖或超重患者的心率下降 0.6 次/分钟。

QTc 间期

在高达 15 mg 的剂量下，替尔泊肽不会延长 QTc 间期。

其他信息

空腹血清葡萄糖

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗使空腹血清葡萄糖相对于基线显著降低（自基线至主要终点的变化为-3.25 mmol/L 至-3.68 mmol/L），且优于甘精胰岛素治疗（自基线降低 2.57 mmol/L）。替尔泊肽治疗 4 周即可观察到空腹血清葡萄糖显著降低。

餐后血糖

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗使平均餐后 2 小时血糖（一天中 3 次主餐的平均值）相对于基线显著降低（自基线至主要终点的变化为 4.99 mmol/L 至-5.54 mmol/L），且优于甘精胰岛素治疗（自基线降低 2.58 mmol/L）。

患者体验

在 SURPASS-AP-Combo 和 SURPASS-2 研究中评估了患者报告结局（PRO）。结果显示，替尔泊肽在绝大多数生活质量评估量表中的测量评分相对于基线都有改善。与注射用司美格鲁肽 1.0 mg 相比，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 显著改善了身体功能。与甘精胰岛素相比，替尔泊肽 5 mg、10 mg、15 mg 显著改善了总体治疗满意度。

在 SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-CN 研究中，使用 36 条目健康调查简表（1 周回忆版本）评估了患者报告的健康相关生活质量。接受替尔泊肽治疗的肥胖或超重的非 2 型糖尿病患者的健康相关生活质量（包括身体功能）有所改善，且改善程度大于接受安慰剂治疗的患者。

胰酶

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽治疗导致 2 型糖尿病患者胰淀粉酶相对于基线平均升高 31.4%-39.4%，脂肪酶相对于基线平均升高 24.7%-38.5%。甘精胰岛素治疗 2 型糖尿病患者的淀粉酶相对于基线升高 1.1%，脂肪酶相对基线降低 11.1%。替尔泊肽治疗 2 型糖尿病患者未报告急性胰腺炎。

在 SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗导致肥胖或超重患者胰淀粉酶相对于基线平均升高 18.2%-26.5%，脂肪酶相对于基线平均升高 23.8%-33.1%。安慰剂治疗肥胖或超重患者的胰淀粉酶相对于基线平均升高 5.6%，脂肪酶相对于基线平均升高 3.3%。替尔泊肽治疗肥胖或超重患者未报告急性胰腺炎。

未见其他急性胰腺炎症状和体征时，单纯的胰酶升高不能预测急性胰腺炎。

甘油三酯

在 SURPASS-AP-Combo 研究中，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 分别使 2 型糖尿病患者血清甘油三酯降低了 25.8%、28.1% 和 29.8%，而甘精胰岛素降低 6.8%。

在 SURPASS-2 研究中，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 使 2 型糖尿病患者血清甘油三酯水平分别降低 19.0%、24.1% 和 24.8%，而司美格鲁肽 1 mg 降低了 11.5%。

在 SURMOUNT-1 研究中，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 分别使肥胖或超重患者血清甘油三酯水平降低了 24%、27% 和 31%，而安慰剂降低了 6%。

达到 HbA1c<5.7% 且不存在具有临床意义低血糖的患者比例

在 SURPASS-AP-Combo 和 SURPASS-2 研究中，在替尔泊肽治疗的主要终点访视时达到了正常血糖 HbA1c<5.7% 的患者中，有 96.1% 和 99.4% 未发生具有临床意义的低血糖。

毒理研究

遗传毒性

替尔泊肽大鼠骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性

在生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下给药 0.5 mg/kg、1.5 mg/kg 或 3 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 15 mg 每周一次的 0.3 倍、1 倍、2 倍和 0.3 倍、0.9 倍、2 倍）。未见替尔泊肽对精子形态、交配情况、生育力和受孕的影响。在雌性大鼠中，所有剂量组均观察到发情间期延长和黄体平均数减少的雌性数量增加，导致着床部位和活胎的平均数量减少。这些作用被认为继发于替尔泊肽对摄食量和体重的药理学作用。

妊娠大鼠于器官发生期每周两次皮下给予替尔泊肽 0.02 mg/kg、0.1 mg/kg 和 0.5 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 15 mg 每周一次的 0.03 倍、0.07 倍和 0.5 倍），在 0.5 mg/kg 剂量水平下，胎仔外观、内脏和骨骼畸形的发生率增加，内脏和骨骼发育异常的发生率增加，体重下降，同时可见药理作用导致的母体体重和摄食量下降。妊娠兔于器官发生期每周一次皮下给予替尔泊肽 0.01 mg/kg、0.03 mg/kg 或 0.1 mg/kg 剂量（分别为 MRHD 的 0.01 倍、0.06 倍和 0.2 倍），所有剂量组均可见药理作用介导的胃肠道反应，导致部分母体死亡或流产。0.1 mg/kg 剂量可见胎仔体重下降与母体摄食量和体重下降相关。

在一项大鼠围产期研究中，从着床至哺乳每周两次皮下注射替尔泊肽 0.02 mg/kg、0.10 mg/kg 或 0.25 mg/kg，0.25 mg/kg 给药组 F0 代母鼠的 F1 代幼仔，从出生后 7 天至出生后第 126 天（雄性）和从出生后 7 天至出生后第 56 天（雌性）的平均体重较对照组显著降低。

致癌性

在为期 2 年的致癌性试验中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下注射替尔泊肽 0.15 mg/kg、0.50 mg/kg 和 1.5 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 的 0.倍、0.4 倍和 1 倍。雄性 ≥ 0.5 mg/kg 剂量组和雌性 ≥ 0.15 mg/kg 剂量组均可见甲状腺 C 细胞腺瘤显著升高；各给药组的雄性和雌性大鼠均可见甲状腺 C 细胞腺瘤和合并的肿瘤显著升高。在一项为期 6 个月的 rasH2 转基因小鼠致癌性试验中，每周两次皮下注射替尔泊肽 1 mg/kg、3 mg/kg 和 10 mg/kg，未观察到致癌性。

上市许可持有人

Eli Lilly Nederland B.V.

生产企业

Eli Lilly and Company

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