艾略（去羟肌苷分散片）

去羟肌苷是核苷类药物,与人体内的腺苷相比,后者的 3'-羟基为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后,生成有活性的代谢物 5'-三磷酸双脱氧腺苷。5'-三磷酸双脱氧腺苷抑制 HIV 逆转录酶。其机制包括与体内三磷酸脱氧腺苷竞争,从而掺入至病毒 DNA 中,终止 DNA 链的延长,起到抑制 HIV 的生长。

用 HIV-1 感染的淋巴细胞系和单核细胞/巨噬细胞培养,测定去羟肌苷体外抗病毒活性。在淋巴细胞系,50% 抑制病毒复制的药物浓度(IC50)范围在 2.5 到 10μM 之间(1μM = 0.24 μg/ml)。同样,对于单核细胞/巨噬细胞培养,IC50 范围在 0.01 到 0.1μM 之间。尽管体外 HIV 对去羟肌苷的敏感性已确定,去羟肌苷对人体内 HIV 复制的抑制作用尚不明确。

从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减弱的 HIV-1。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的 HIV 进行遗传分析,发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变,即 K65R、L74V 和 M184V。临床分离株 L74V 的突变发生率最高。对接受去羟肌苷单药治疗 6-24 个月的 60 例病人(其中有些患者先前曾接受过齐多夫定治疗)中分离出 HIV-1 进行表型分析发现,60 个患者中有 10 个患者,其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了 10 倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒,或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变,至于遗传型与表型的改变与临床的相关性,目前尚未确定。

经齐多夫定和去羟肌苷联合治疗后,39 例病人中分离出 HIV-1,其中有 2 例在体外对齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变,即 A62V、V751、F77L、F116Y 和 Q151M,这些发现的临床意义尚不明确。

表 1 总结了去羟肌苷的药物代谢动力学各项参数。去羟肌苷吸收迅速,口服给药一般在 0.25 至 1.5hr 内达血药峰浓度。在 50 到 400 mg 剂量范围内,去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。稳态药物代谢动力学参数与一次给药的数据无明显差异。体外试验表明,去羟肌苷与血清蛋白的结合微弱(<5%)。体外和动物实验表明,去羟肌苷在人体内的代谢与内源性的嘌呤的代谢一样。

表 1 去羟肌苷在成人中药代动力学各项参数

<TABLE style = "BORDER-COLLAPSE: collapse" borderColor = #111111 height = 202 width = 364 border = 1> <TBODY> <TR align = middle> <TD width = 157> 参数

<TD width = 154> 平均数±标准差

<TD width = 43> n

<TR> <TD width = 157> 口服生物利用度<SUP>a

<TD width = 154> 42±12%

<TD width = 43> 6

<TR> <TD width = 157> 表观分布容积

<TD width = 154> 1.08±0.22l/μg

<TD width = 43> 6

<TR> <TD width = 157> 脑脊液—血浆比例<SUP>b

<TD width = 154> 21±0.03%

<TD width = 43> 5

<TR> <TD width = 157> 系统清除率<SUP>b

<TD width = 154> 13.0±1.6 ml/min/kg

<TD width = 43> 6

<TR> <TD width = 157> 肾脏清除率

<TD width = 154> 5.5±2.1 ml/min/kg

<TD width = 43> 6

<TR> <TD width = 157> 清除半衰期<SUP>a

去羟肌苷尿液

<TD width = 154> 1.5±0.4 h

<TD width = 43> 6

<TR> <TD width = 157> 回收率<SUP>c

<TD width = 154> 18±8%

<TD width = 43> 6

<TABLE width = 362> <TBODY> <TR> <TD width = 356>a 去羟肌苷缓释剂型口服给药 <TR> <TD width = 356>b 静脉给药 <TR> <TD width = 356>c 平均数±标准差

小鼠和大鼠的大于 90 天的长期毒性实验中发现,当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的 1.2 至 12 倍时,引起剂量限制性骨骼肌肉毒性,而在狗的长期毒性实验中,未发现此毒性,此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性,目前尚不明确。然而,已有报道服用其他核苷类药物会发生肌肉病变。

去羟肌苷在下列遗传毒性实验中呈阳性:

在 Ames 沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核实验试验中,未发现突变。

怀孕、生殖和生育力:属生殖试验 B 类。按临床剂量形成的血浆浓度折算,12 倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响；14.2 倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12 倍的去羟肌苷对雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性；这些大鼠进食量和体重减少,而后代的体格和功能发簖均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示,去羟肌苷能通过大鼠胎盘转运给胎儿。在怀孕妇女,尚未有充分核实的研究。动物生殖实验不能完全预言人类对药物的反应,因此,怀孕期间,一般不应使用去羟肌苷。

已经有报导,怀孕妇女同时服用去羟肌苷、司他夫定和其他抗 HIV 药可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚怀孕妇女服用核苷类药物引起乳酸性酸中毒与胰腺炎是否比非怀孕妇女更危险。怀孕妇女患者在服用去羟肌苷时应警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的发生,并早期诊断。

一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究,为期分别为 22 和 24 个月,在小鼠实验中,去羟肌苷的初始剂量为 120、800 和 1200 mg/公斤/日,雌雄两性同样剂量。8 个月后,雌性的剂量减少为 120、210 和 210 mg/公斤/日,雄性的剂量减少为 120、300 和 600 mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受两个较高剂量；雄性小鼠不能耐受高剂量；按相对 AUC 比较,雌性小鼠所用的小剂量,相当于人用最高剂量的 0.68 倍,雄性小鼠所用的中剂量相当于人用的最高剂量的 1.7 倍。在大鼠实验中,去羟肌苷的初始剂量为 100、250 和 1100 mg/公斤/日,18 个月后,高剂量减少为 500 mg/公斤/日,雌雄两性大鼠所用的高剂量相当于人用最高剂量的 3 倍。

最大耐受剂量时,去羟肌苷用在小鼠和大鼠均不增加肿瘤的发生率。

化学名称为：2',3'-二脱氧肌苷

分子式：C10H12N4O3

分子量：236.23