替硝唑片（山东鲁抗）

对替硝唑或吡咯类药物过敏者、对本品中其他成份过敏者以及器质性中枢神经疾病患者禁用。与其他结构相似药物一样，有血液不调或恶病质史的患者禁用。尽管目前的动物和临床研究中尚没有发现导致长期血液病的例子。妊娠早期（妊娠前 3 个月）的孕妇禁用。哺乳期妇女禁用。除非在替硝唑治疗期间及停止服药 3 天内，暂停母乳喂养。

作用机制：替硝唑是抗原虫药和抗菌药。替硝唑的硝基可被毛滴虫的细胞提取物还原，还原产生的自由硝基具有抗原虫活性。在体外试验中，化学还原的替硝唑可释放亚硝酸盐，并造成纯化的细菌 DNA 的损伤。另外，该药可引起细菌细胞 DNA 碱基变化和哺乳动物细胞 DNA 链断裂。替硝唑抗贾第虫和阿米巴原虫的作用机制尚不明确。抗菌活性：细菌培养和药敏试验尚不能作为细菌性阴道炎的常规诊断方法。潜在细菌病原体、阴道加德纳菌、活动弯曲杆菌属或支原体药敏试验的标准方法尚未确立。已获得了以下体外数据，但其临床意义尚不明确。替硝唑对与细菌性阴道病有关的以下大多数病原体有体外活性：类杆菌属、阴道加德纳菌、普雷沃菌属。替硝唑对大多数阴道乳酸菌未显示抗菌活性。抗原虫活性：在体外和临床感染中均证实替硝唑对以下原虫有活性：阴道毛滴虫、贾第虫（也称梨形鞭毛虫）和阿米巴原虫。尚无可用于临床微生物实验室的原虫性寄生虫的标准药敏试验方法。耐药性：尚未考察替硝唑对与细菌性阴道炎有关的贾第虫、阿米巴原虫或细菌的耐药性。交叉耐药性：在体外，大约 38% 对甲硝唑敏感性下降的阴道毛滴虫对替硝唑亦表现出敏感性下降。其临床意义尚不明确。

吸收：本品口服后吸收迅速、完全。一项以健康成人志愿者为受试者的替硝唑片生物利用度研究表明，受试者空腹口服 2 g 替硝唑，血药浓度峰值时间（T_max）为 1.6±0.7 小时，最大血药浓度（C_max）为 47.7（±7.5 μg/ml，72 小时内的药时曲线下面积（AUC）（AUC，0-∝）为 901.6±126.5 μg/hr/ml，半衰期（T_1/2）是 13.2±1.4 h。体内浓度在 24 小时为 14.3 μg/ml，48 小时内 3.8 μg/ml，72 小时内 0.8 μg/ml。2.5-3 天体内浓度达稳态。本品与食物同时服入与空腹给药相比，导致 Tmax 推迟 2 小时，C_max 大约降低 10%，但是对 AUC 和 T_1/2无影响。分布：本品吸收后能迅速地进人到各组织和体液中，透过血脑屏障，广布于全身。分布容积大约是 50 升，12% 替硝唑与血浆蛋白结合。替硝唑透过胎盘屏障，透过乳汁排泄。代谢：替硝唑大部分在体内代谢，主要方式是氧化、水解、共轭结合。在血浆中大部分以原形存在，少量代谢为 2-羟甲基代谢物。替硝唑通过 CYP3A4 完成生物转化，体外代谢研究表明替硝唑浓度在 75 μg/mL 以上，不会抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 及 CYP3A4 等酶的活性。替硝唑与其他药物的代谢相互作用暂不明确。消除：替硝唑的血浆半衰期大约是 12-14 小时。药物经肝和肾排出。替硝唑在尿液中以原型（大约占给药剂量的 20%-25%）排出，大约 12% 的药物在粪便中排出。肾功能不全患者：替硝唑在健康受试者和肾功能受损（CrCL ≤ 22 mL/min）患者中的药代动力学无显著差异。但是，通过血液透析，肾脏对替硝唑的消除率明显增强；半衰期由 12.0 小时减少到 4.9 小时。大约 43% 的体内替硝唑在血液透析的 6 小时中消除。目前尚无常规腹膜透析患者的药代动力学研究数据。肝功能不全患者：没有数据显示肝功能受损患者的替硝唑药代动力学。甲硝唑，同样含有硝基咪唑类结构的相似药物，有数个报道显示，肝功能受损患者代谢消除率降低。

重复给药毒性：Beagle 犬连续 28 天经口给予替硝唑 100、300 和 1000 mg/kg/天，在第 18 天高剂量因严重临床症状降为 600 mg/kg/天。与给药相关的反应表现为中、高剂量组雌雄动物胸腺萎缩和所有剂量组雄性动物前列腺萎缩。雌性动物的无明显毒性反应剂量（NOAEL）为 100 mg/kg/天；雄性动物因在 100 mg/kg/天（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 0.9 倍）剂量下产生轻微的前列腺萎缩而未能确定 NOAEL。遗传毒性：在 Ames 试验中，替硝唑对鼠伤寒沙门菌 TA100 株有致突变性，TA98 株为阴性结果，TA1535、1537 及 1538 株阳性和阴性结果均可见，肺炎克雷伯菌结果阳性。替硝唑 CHL/CHO 染色体畸变试验结果阴性，小鼠微核试验结果阳性。生殖毒性：在一项 60 天给药的生育力毒性试验中，替硝唑在 600 mg/kg/天剂量（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 3 倍）下可降低雄性大鼠生育力并导致睾丸组织损伤。300 和 600 mg/kg/天剂量可影响精子形成。100 mg/kg/天（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 0.5 倍）为睾丸和精子形成的无明显影响剂量。上述作用为 5-硝基咪唑类药物的特征。妊娠小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验结果显示，替硝唑在最高剂量 2500 mg/kg（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 6.3 倍）下未见胚胎-胎仔毒性或致畸作用。妊娠大鼠在 500 mg/kg 剂量（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的 2.5 倍）下可见胎仔死亡率略有升高。替硝唑可透过胎盘屏障进入胎循环。替硝唑可在乳汁中排泄，其浓度与血清药物浓度相似。致癌性：据报道，甲硝唑（具有相关化学结构的硝基咪唑类药物）对小鼠和大鼠有致癌性，对仓鼠未见致癌性。甲硝唑的几项试验显示出小鼠肺、肝、淋巴肿瘤和雌性大鼠乳房、肝致癌性的证据。尚无替硝唑在大鼠、小鼠或仓鼠致癌性试验的报道。