吡非尼酮片（北京凯因）

对本品任何成份过敏的患者禁用；

重度肝病患者禁用；

妊娠及哺乳期患者禁用； 

患有严重的肾病或需透析治疗者禁用； 

需同时服用氟伏沙明者（一种治疗抑郁症或者强迫性精神障碍的药物）。

特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子 TNF-α和白介素 1（IL-1β）炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。

吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β（TGF-β）和血小板衍生生长因子（PDGF）刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型（博来霉素和移植导致的纤维化）试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。

1. 血药浓度

（1）空腹血药浓度

据文献报道，成年健康男性空腹单次口服吡非尼酮 200 mg、400 mg 和 600 mg（各 6 例）时的 血浆药物浓度和药代动力学参数如下表所示。

C_max、AUC 与给药剂量几乎成比例升高。

（2）重复给药

12 例健康成年男性以逐渐增量法分别在早、午、晚三餐餐后重复口服吡非尼酮 200 mg、400 mg 和 1600 mg， 1 日 3 次，每个剂量均服用 6 日（给药第 1 日和第 6 日早、午给药、1 日 2 次），共计 18 日， 其药代动力学参数如下表所示。

各剂量在给药第 1 日和第 6 日的血浆药物浓度显示出了几乎相同的变化，给药第 1 日的 C_max、AUC 均随着给药剂量的增加而成比例增大。

2. 进食的影响

6 例健康成年男性餐后和空腹单次口服吡非尼酮 400 mg 时的血浆药物浓度和药代动力学参数如下表所示。由于进食的影响，C_max、AUC 明显降低，T_max明显延迟。（交叉方差分析） 

3. 根据动物和人体药代研究资料，吡非尼酮组织分布、代谢和排泄情况如下：

组织分布

1. 组织分布：大鼠单次口服吡非尼酮（¹⁴C）100 mg/kg，比血浆中药物浓度高的脏器组织依次是，肝脏、肾脏、脾脏。大部分的脏器组织中药物浓度在服用后的 5-30 分钟达到最高，消除半衰期 4-7 小时。

吡非尼酮在脑中亦有较高分布，脑组织中也可测到原形及代谢物，说明该药能透过血脑屏障。

2. 血浆蛋白结合率：国外用超滤法对健康成年人空腹下单剂量口服 600 mg 后的血浆进行测定。结果表明，1 小时和 3 小时给药后，血清蛋白结合率为 54%-62%。而对中国健康志愿者的空白血浆所进行的该项研究结果则表明，吡非尼酮的人血浆蛋白结合率为 66%-78%。

人体代谢

1. 吡非尼酮在体内迅速转化为代谢物，主要代谢物为： 5-羧基吡非尼酮、5-羟甲基吡非尼酮及 5-羧基 = 吡非尼酮的葡萄糖醛酸结合物。药物吸收入血后，血浆药物浓度迅速降低，代谢物浓度约经 10 分钟达峰值。48 个小时消除，原型药尿排泄率小于 1%，主要经羧酸代谢物形式排出，且此代谢物 5 羧基吡非尼酮无活性。

2. 对人肝微粒体进行的体外研究结果表明，吡非尼酮可被多种细胞色素 P450 同工酶 CYP 酶（CYP1A2、2C9、 2C19、 2D6、2E1）代谢，其主要经 CYP1A2（将近 48%）代谢，其他 CYP 酶代谢的比率则相对较低（每种<13%）。由于代谢与多种 CYP 酶有关，所以认为其较易受其他药物所致 CYP 活性抑制或诱导的影响。

3.与非吸烟人群比较，吸烟患者有较高 CYP1A2 酶活性，吡非尼酮在吸烟人群的清除率明显增加。故吸烟可使吡非尼酮

和 5-羧基吡非尼酮的 AUCo 降低约 43% 和 30%。

药物排泄

健康成年男性，每组 6 例。分别空腹单次口服 200 mg、400 mg 和 600 mg 本品时， 各组 48 小时内的尿液中原型药物的尿排泄率小于 1%。吡非尼酮-5-羧酸（主要代谢物）约 90% 左右。

遗传毒性：吡非尼酮 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞 UDS 试验、小鼠微核试验结果均为阴性。CHL 细胞光致突变试验中，紫外光存在下，吡非尼酮结果阳性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠经口给予吡非尼酮 50、150、450、1000 mg/kg， 未见对生育力或胎仔发育的不良影响；大鼠 1000 mg/kg 和家兔 300 mg/kg 中未见致畸作用。大鼠在剂量 ≥ 450 mg/kg 时可见发情周期延长和周期不规律， ≥ 1000mng/kg 时可见孕期延长和胎仔发育迟缓，吡非尼酮和/或其代谢物在哺乳期大鼠乳汁中排出，且乳汁中吡非尼酮和/或其代谢物具有潜在的蓄积效应。

致癌性：B6C3F1 小鼠与 F344 大鼠 104 周致癌性试验中，掺食法分别给予吡非尼酮 800、2000、 5000 mg/kg 或 375、 750、1500 mg/kg。小鼠中可见肝细胞肿瘤发生率增加。大鼠中可见肝细胞肿瘤发生率增加，子宫癌发生率升高。作用机制研究结果提示，子宫癌的发生可能是多巴胺长期介导的性激素失衡所致，为大鼠体内特有的一种激素机制。小鼠和大鼠肝癌发生率增加可能与肝微粒体酶诱导有关，在人体中没有相关现象。

豚鼠经口给予吡非尼酮后暴露于 UVA/UVB 光下，可见光毒性和刺激性。