苹果酸舒尼替尼胶囊（江苏豪森）

苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80 多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFRα和 PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1 型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。

在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或 KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制 PDGFRβ-和 VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。

已在 135 例健康志愿者和 266 例实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。

吸收、分布、代谢和排泄

一般在口服给药后 6～12 小时（达到最大血浆浓度的时间[Tmax]）舒尼替尼达到最大血浆浓度（Cmax）。进食对舒尼替尼生物利用度无影响。与食物同服或不同服均可。

体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢物的人血浆蛋白结合率分别为 95% 和 90%，在 100～4000 ng/ml 范围内无浓度依赖。舒尼替尼的表观分布容积（Vd/F）为 2230L。在 25～100 mg 的剂量范围内，血浆药时曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）随剂量成比例增加。

舒尼替尼主要由细胞色素 P450 CYP3A4 代谢，产生的主要活性代谢物被 CYP3A4 进一步代谢。其主要活性代谢物占总暴露量的 23～37%。主要通过粪便排泄。在一项[14C]标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中，剂量的 61% 是通过粪便排出，而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的 16%。舒尼替尼和主要活性代谢物在血浆、尿和粪便中发现的主要药物相关成分，分别代表了合并标本中的 91.5%、86.4% 和 73.8% 的放射活性。尿和粪便中能检测到次要代谢物，但在血浆中一般未能发现。总口服清除率（CL/F）为 34～62 升/小时，患者间的变异系数为 40%。

健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为 40～60 小时和 80～110 小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积 3～4 倍，而其主要代谢物蓄积 7～10 倍，在 10～14 天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第 14 天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为 62.9～101 ng/ml。每日重复给药或按治疗方案重复周期给药，未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。

受试的健康志愿者和实体瘤患者的药代动力学相似，包括胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（RCC）患者。

与属于 BCRP 抑制剂的药物合用

在体外，舒尼替尼是外排型转运体 BCRP 的底物。在研究 A6181038 中，与 BCRP 抑制剂吉非替尼合用没有对舒尼替尼或总药物（舒尼替尼 + 代谢物）的 Cmax 和 AUC 产生具有临床相关的影响（见【药物相互作用】）。该研究是一项多中心、开放性、I/II 期研究，其目的是在 MRCC 患者中评估舒尼替尼与吉非替尼合用的安全性/耐受性、最大耐受剂量和抗肿瘤活性。次要研究目的是评估吉非替尼（每天 250 mg）和舒尼替尼（每天 37.5 mg[队列 1，n = 4]或 50 mg[队列 2，n = 7]，按用药 4 周再停药 2 周的计划给药）合用时两者的药代动力学。舒尼替尼药代动力学参数的改变没有临床意义，且没有提示任何药物间相互作用；但考虑到患者人数相对较少（即 N = 7 + 4），且药代动力学参数的患者间变异性为中度至高度，需谨慎解读该研究得出的药代动力学药物相互作用分析结果。

特殊群体

群体药代动力学分析的人口学数据表明年龄、体重、肌酐清除率、人种、性别或美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响。

肝功能不全

Child-Pugh A 级或 Child-Pugh B 级肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。舒尼替尼及其主要代谢产物主要由肝脏代谢。与肝功能正常的患者相比，单剂舒尼替尼在轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害的患者中系统暴露量是相似的。未在重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害患者进行研究。在癌症患者中进行的临床研究排除了 ALT 或 AST>2.5 倍 ULN，或因肝转移 ALT 或 AST>5.0 倍 ULN 的患者。

肾功能不全

与肾功能正常（CLcr>80 ml/分钟）的患者相比，单剂舒尼替尼在重度肾功能损害（CLcr<30 ml/分钟）的患者中系统暴露量是相似的。

轻度（CLcr 50-80 mL/min）、中度（CLcr 30-<50 mL/min）或重度（CLcr <30 mL/min）肾功能损害且未接受透析的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。后续剂量调整应基于患者安全性及耐受性见【剂量调整】。血液透析的末期肾病患者（ESRD）无需调整初始剂量。舒尼替尼在血液透析的末期肾病患者中暴露量比肾功能正常的患者低 47%。因此，后续剂量可能需根据患者的安全性和耐受性逐步比初始剂量增加一倍。

种族

PK 研究 RTKC-0511-009 在新加坡进行，患者为 14 例亚裔（包括 11 例中国人）和 13 例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后，亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露（Cmax、AUC0last 和 AUC0-）高于西方人，但是酮康唑对两组 PK 参数的影响程度相似，提示亚洲人和西方人代谢相似。药物暴露较高与体重有关，对体重标准化后的 CLPO 数值进行比较的结果表明，在同一治疗期间，两个种族之间平均 CLPO 数值没有显著性差异（舒尼替尼单药治疗，P = 0.091；联合酮康唑治疗 P = 0.353）。

遗传毒性：舒尼替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性： 在雌性生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠在交配前 21 天至交配后 7 天经口给予舒尼替尼（0.5、1.5、5 mg/kg/日）。5 mg/kg/日剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 5 倍）观察到着床前丢失。在 ≤ 1.5 mg/kg/日剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 1 倍）未观察到对生育力的不良影响。3 个月猴重复经口给药毒性试验（2、6、12 mg/kg/日）中，12 mg/kg/日剂量（约为 RDD 时 AUC 的 5 倍）下可见雌性动物卵巢卵泡发育下降；在 ≥ 2 mg/kg/日剂量（约为 RDD 时 AUC 的 0.4 倍）下可见子宫内膜萎缩。9 个月猴重复给药毒性试验（0.3、1.5 和 6 mg/kg/日，连续给药 28 天，停药 14 天）中，6 mg/kg/日剂量（约为 RDD 时 AUC 的 0.8 倍）时除阴道萎缩外，还对子宫和卵巢有影响。

在雄性生育力试验中，雄性大鼠在与未给药的雌性大鼠交配前，经口给予舒尼替尼 1、3 或 10 mg/kg/日，连续 58 天。舒尼替尼剂量 ≤ 10 mg/kg/日（约为[RDD 时 AUC 的 26 倍）时，对生育能力、交配、受孕指数和精子检查（形态、精子数和活动度）未见明显影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期经口给予舒尼替尼，剂量分别为 0.3、1.5、3、5 mg/kg/日和 0.5、1、5、20 mg/kg/日。大鼠在 5 mg/kg/日剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 5.5 倍），可见胚胎死亡及肋骨和椎骨畸形。大鼠在 ≤ 3 mg/kg/日剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 2 倍），对胎仔未见不良影响。兔在 5 mg/kg/日剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 3 倍）可见胚胎死亡，且在 ≥ 1 mg/kg/日剂量下（约为 RDD 时 AUC 的 0.3 倍）可见唇裂和腭裂。

大鼠围产期毒性试验中，舒尼替尼剂量为 0.3、1、3 mg/kg/日。在 ≥ 1 mg/kg/日剂量（约为 RDD 时 AUC 的 0.5 倍）时，孕期和哺乳期母体体重增长下降。3 mg/kg/日（约为 RDD 时 AUC 的 2 倍）时，可见雌性和雄性子代出生至离乳前体重下降，雄性子代离乳后仍可见体重下降。剂量 ≤ 1 mg/kg/日时，未见不良发育影响。

雌性大鼠给予舒尼替尼 15 mg/kg，舒尼替尼及其代谢物从乳汁中泌出，其在乳汁中的浓度高达血浆中浓度的 12 倍。

生长板开放的食蟹猴给予舒尼替尼 ≥ 3 个月（给药 3 个月的剂量为 2、6、12 mg/kg/日；给药 8 个周期的剂量为 0.3、1.5、6.0 mg/kg/日），根据系统暴露（AUC）推算，大于 RDD 时的 0.4 倍，可见骨骺发育不良。对发育期大鼠给予舒尼替尼连续 3 个月（1.5、5.0 和 15.0 mg/kg）或 5 个周期（0.3、1.5 和 6.0 mg/kg/日），在剂量 ≥ 5 mg/kg（约为 RDD 的 10 倍）时，可见骨骼异常，包括股骨的骺软骨增厚，胫骨骨折增加。此外，大鼠中在 > 5 mg/kg 剂量时可见龋齿发生率增加。骨骺发育不良的发生率和严重程度与剂量相关，停止给药可恢复，但牙齿除外。猴连续给药 3 个月试验未观察到无毒性效应剂量，但间歇给药 8 周期试验的无毒性效应剂量为 1.5 mg/kg/日。大鼠试验中骨骼的无毒性效应剂量为 ≤ 2 mg/kg/日。

致癌性： 在 rasH2 转基因小鼠和 SD 大鼠中进行了致癌性试验，可见相似的阳性结果。rasH2 转基因小鼠给予舒尼替尼连续 1 个月或 6 个月， ≥ 25 mg/kg 剂量下可见胃十二指肠癌和/或胃粘膜增生，以及血管肉瘤发病率增加；8 mg/kg/日剂量下未见增生性改变。

大鼠 2 年致癌试验中，给药 28 天停药 7 天为一周期重复，在剂量低至 1 mg/kg/日（约为 RDD 时 AUC 的 0.9 倍）时可见十二指肠癌。高剂量 3 mg/kg/日（约为 RDD 时 AUC 的 7.8 倍）时，可见十二指肠肿瘤发生率增加，并伴有胃粘膜细胞增生以及嗜铬细胞瘤和肾上腺增生发生率增加。