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艾本（伊班膦酸钠注射液）

Sodium lbandronate Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2020年12月21日

成份

1.主要成份：伊班膦酸钠

化学名称：［1—羟基—3—（N—甲基—N—戊胺基）亚丙基］双膦酸单钠盐一水合物

化学结构式：

分子式：C₉H₂₂NNaO₇P₂H₂0

分子量：359.24

2.辅料：氯化钠（供注射用）、醋酸、醋酸钠、注射用水。

规格

1 ml：1 mg（以伊班膦酸计）

2m1：2 mg（以伊班膦酸计）

适应症

本品用于治疗绝经后骨...登录

用法用量

本品仅供静脉使用，应...登录

禁忌

对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。

未纠正的低血钙者禁用。

儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。

严重肾功能不全者禁用。

注意事项

警告低血钙伊班膦酸...登录

药理作用

伊班膦酸对骨的作用基于其与骨骼矿物基质中羟基磷灰石的结合。伊班膦酸可抑制破骨细胞介导的骨重吸收。伊班膦酸抑制破骨细胞的活性，减少骨重吸收和更新。对于绝经妇女，伊班膦酸可减低已升高的骨更新率，使得平均骨净重增加。

在绝经妇女中的研究显示，伊班膦酸注射液（0.5 mg—3 mg）可引起骨重吸收抑制的生化改变，包括骨胶原蛋白降解（I 型胶原蛋白 C 端交联）生化标志物减少。由于骨重吸收和骨形成的偶联性质，骨形成指标（骨钙蛋白）的改变晚于骨重吸收指标。

动物研究显示，伊班膦酸是破骨细胞介导的骨重吸收的抑制剂。生长大鼠胫骨干骺端组织学检测结果显示，伊班膦酸抑制骨重吸收，增加骨容量。伊班膦酸皮下注射给药 5 mg／kg／天，未见受损矿化证据。该剂量为该模型最低抗重吸收剂量 0.005 mg／kg／天的 1000 倍，是卵巢切除老年大鼠最佳抗重吸收剂量 0.001 mg／kg／天的 5000 倍。上述试验结果提示，治疗剂量的伊班膦酸注射液不太可能引起骨软化。

卵巢切除大鼠、猴长期每天给予或间隔给予伊班膦酸，可见骨更新抑制，骨量增加。通过分别比较体表面积标准化的累积剂量（mg／㎡）和曲线下面积（AUC），当伊班膦酸剂量为人体静脉注射剂量（每 3 个月 3 mg）的 4—8 倍时，大鼠、猴的脊椎骨密度、骨小梁密度、生物力学强度可见剂量依赖性增加。伊班膦酸可使尺骨和股骨颈的骨量与强度保持正相关。在伊班膦酸存在时，新生骨组织结构正常，未见矿化障碍。

药代动力学

分布

静脉注射 2～6 mg 后，伊班膦酸钠药时曲线下面积与剂量相关，随剂量加大、面积增加。静脉用药后，伊班膦酸钠或迅速与骨结合或经尿排出。人体中伊班膦酸钠的表观分布容积至少是 90L，从血液到达骨组织的药量占血液循环的 40～50％。体外研究显示，伊班膦酸钠与人血清蛋白结合率约为 86～87％，因此由于相互取代而发生药物—药物相互作用的可能性很低。

代谢

没有证据表明伊班膦酸钠在动物或人体内被代谢。

消除

未被骨吸收的伊班膦酸钠以原型形式从肾脏排泄（占静脉给药的 50～60％）。其血浆消除呈多相形式，药物与骨结合和经肾脏排泄后，浓度迅速下降，在静脉注射 3 h 内或口服 8 h 内降至峰值的 10％，由骨骼再次入血消除速度变慢。观察到的半衰期范围较宽，与使用剂量和研究方法的敏感性有关，终末半衰期通常在 10～60 小时。肿瘤骨转移患者，每 4 周一次，持续治疗 48 周，并未观察到全身性药物的蓄积情况。

静脉给药后，伊班膦酸钠的总清除率较低，平均值：84～160 ml／min。肾脏清除率（健康的绝经后女性中为 60 ml／min）约占总清除率的 50～60％，并与肌酐清除率相关。总清除率和肾脏清除率的差值被认为是骨骼吸收的量。

特殊情况下的药代动力学

性别伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。

种族在伊班膦酸钠消除方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。

肾脏功能损害者

有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率（CLcr）呈线性相关。

单次静脉滴注伊班膦酸钠 0.5 mg，肌酐清除率在 40～70 ml／min 的患者的暴露剂量比＞ 90 ml／min 的患者增加 55％，＜30 ml／min 的患者的暴露剂量比健康受试者增加 2 倍多。单次静脉滴注伊班膦酸钠 6 mg（15 分钟）后，与健康受试者相比，轻度和中度肾脏功能损害者的平均 AUC0—24 h 分别增加 14％和 86％。平均 Cmax 在轻度肾脏功能损害者中没有升高，中度肾脏功能损害者升高了 12％。虽然没有证据表明伊班膦酸钠暴露剂量的增加可降低患者的耐受性，然而，推荐患者在使用伊班膦酸钠注射液时，应适当调整使用的剂量和时间。（参见［用法用量］肾脏功能不全者用药）

肝功能损害者由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺乏相应的药代动力学研究。

老年在多变量分析中，年龄不是研究药代动力学参数的独立因素。当肾脏功能随年龄增长而降低时，肾脏功能是唯一需要考虑的因素（参见肾脏功能损害者部分）。

儿童和青少年没有伊班膦酸钠在这些年龄组应用的数据。

临床试验

绝经后骨质疏松症：

国内：

在一项多中心、随机、开放性治疗绝经后骨质疏松症的试验中，所有患者均每日补充钙和维生素 D 制剂，试验组静脉谪注伊班膦酸钠 2 mg，每 3 个月一次；对照组口服阿仑膦酸钠 70 mg，每周一次。主要疗效指标：治疗 1 年后两组患者膨椎利髋部骨密度及骨转换措标 l 型胶原蛋白 C-端肽(CTX)的变化。

试验结果：共入组 158 例患者，治疗 1 年后，两组患者腰椎、股骨颈和大转子骨密度均随着治疗时间的延长而逐渐增加，且疗效相当；CTX 降低水平试验组强于对照组。

国外：

每日口服

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究考察每日口服伊班膦酸钠 2.5 mg 的安全有效性。试验共入组 2946 名绝经后妇女，55~80 岁，腰椎(L_1-4)骨密度 T 值-2~-5，并有过 1~4 处骨折史。患者每天补充 400IU 维生素 D 和 500 mg 钙并随机接受伊班膦酸钠 2.5 mg 连续口服、20 mg 间断口服或安慰剂治疗。主要疗效指标为治疗 3 年后患者椎体骨折的发生率。

试验结果：治疗 3 年后，椎体骨折发生率安慰齐 J 组为 9.6%，2.5 mg 组为 4.7%，发生骨折的相对风险降低了 52%，两组差异显著(p = 0,0003)。与安慰剂组相比，2.5 mg 组腰椎胃密度持续增加，治疗 6 个月时及以后时间点都有显著性差异。治疗 3 年后，2.5 mg 组腰椎骨密度增加 6.4%，安慰剂组仅增加 1.4%。同时，2.5 mg 组全髋、股骨颈和大转子骨密度也显著增加。

每 3 个月一次静脉注射

一项多中心、随机、双盲非劣效研究（DIVA 研究）考察每 3 个月一次静脉注射伊班膦酸钠 3 mg 的安全有效性。试验共入组 1358 名绝经后骨质疏松症妇女，腰椎 L_2-4骨密度 T 值<-2.5。在每天补充 400IU 维生素 D 和 500 mg 钙的基础上，对照组每日口服伊班膦酸钠 2.5 mg，治疗组每 3 个月静脉注射一次 3 mg 伊班膦酸钠。主要疗效指标为治疗 1 年后患者骨密度的变化。

试验结果：治疗 1 年后，腰椎和全髋骨密度增加率，3 mg 静脉注射组(429 例)分别为 4.5% 和 2.1%，口服组(434 例)为 3.5% 和 1.5%，两组差异显著(p<0.001)。同时，静脉注射组股骨颈和大转子骨密度的增加也显著高于口服组。

恶性肿瘤骨转移骨骼事件：

国内：

在一项治疗恶性肿瘤骨转移或骨肿瘤伴有中、重度疼痛的多中心、随机、双盲临床试验中，试验组静脉滴注一次伊班膦酸钠 4 mg，对照组静脉滴注一次帕米膦酸二 60 mg，滴注时间 4 小时。疗效指栎：14 天内用药前后疼痛程度分级变化、疼痛缓解情况、疼痛复发情况、止痛药物剂量增减应用情况。

试验结果：共入组肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等患者 141 例。其中溶骨性骨转移患者，伊班膦酸钠组入组 55 例，帕米膦酸二钠组 67 例，止痛有效率分别为 76.4% 和 61.2%，两组无统计学差异；两组止痛效果出现的早晚及维持时间、止痛药物剂量增减应用情况也基本一致，无统计学差异。

国外：

一项伊班膦酸钠预防乳腺癌骨转移骨骼事件的随机、安慰剂对照临床试睑中，在 96 周的观察期内，患者给予伊班膦酸钠 6 mg 静脉滴注治疗(1 h)，每 3~4 周一次。主要疗效指标为骨骼患病周期率(SMPR)，包括需要放射治疗的骨折/即将骨折、需手术治疗的骨折、椎体和非椎体骨折在内的骨骼相关事件(SREs)的复合疗效指标。

试验结果：6 mg 组（154 例）SMPR 为 1.19，安慰剂组(154 例)为 1.48，有显著统计意义(p = 0.004)；与安慰剂组相比，6 mg 组发生 SREs 风险降低了 40% (RR = 0.60，p = 0.003)。同时，在整个观察期内，6 mg 组患者骨痛评分显著降低并持续保持在基线水平以下(p<0.001)，与安慰剂组比，生活质量明显改善(p = 0.004)。

在一项比较伊班膦酸钠静滴 1 小时或 15 分钟安全性的临床研究中，入组 130 例乳腺癌骨转移患者，肌酐清除率 ≥ 50 ml/min，接受 6 mg 伊班膦酸钠治疗，静滴时间 15 分钟或 1 小时，每 3~4 周一次，疗程 6 个月。结果：两组患者肾功能无差异，15 分钟静滴与 1 小时静滴的安全性一致，并没有出现新的安全性问题。

恶性肿瘤引起的高钙血症：

国外临床研究显示，恶性肿瘤高钙血症患者(白蛋白纠正血钙浓度 ≥ 3.0 mmol/L)，静脉使用 2、4、6 mg 伊班膦酸钠后，曲钙降低反应率分别为 54%、76% 和 78%，中位时间为 4~7 天，再复发中位时间为 18~26 天。

毒理研究

遗传毒性：

伊班膦酸 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞突变试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核结果均为阴性。

生殖毒性：

生育力试验：雌性大鼠从交配前 14 天开始并持续妊娠期静脉注射给予伊班膦酸 1.2 mg／kg／天（人体暴露量的 117 倍），可见黄体数、着床数、生育力下降，胚胎着床前丢失增加。雄性大鼠交配前 28 天静脉注射给予伊班膦酸 0.3 mg／kg／天（人体暴露量的 40 倍）或以上剂量，可见精子生成减少，精子形态学改变。人体与大鼠暴露量比较的倍数是通过根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量比较计算获得。

在大鼠生殖毒性试验中，当伊班膦酸为人体静脉给药推荐剂量 3 mg 的 2 倍或以上暴露量时，可见生育障碍，包括母体围产期死亡、胎仔丢失和胎仔重量降低。当伊班膦酸为 18 倍及以上人体暴露量时，可见幼仔牙发生异常。大鼠妊娠期给药，当伊班膦酸为 47 倍及以上人体暴露量时，可见子代肾脏发育毒性。当等于或大于人体 5 倍暴露量时，胎鼠重量下降，幼仔生长减缓。在兔生殖毒性试验中，当 19 倍人体推荐剂量时，伊班膦酸可致母体死亡、母体体重增加减缓、因吸收胎增加而使每窝胎仔数量减少、胎仔重量降低。

妊娠大鼠从交配后 17 天到分娩后 20 天静脉给予产生 2 倍或以上人体暴露量的伊班膦酸，所有剂量组均可见难产、母体死亡、幼仔产后早期死亡。人体 4 倍及以上暴露量时，可见幼仔出生时体重减少。人体 18 倍及以上暴露量时，幼仔可见牙发生异常，以致进食量减少，体重增加减缓。其它双磷酸盐亦可见围产期死亡，可能与骨骼钙动员而导致的低血钙症和难产相关。

妊娠大鼠在器官形成期静脉注射给予 47 倍及以上人体暴露量的伊班膦酸，可见幼仔肾盂输尿管综合症发生率上升。在该项自然分娩试验中，围产期补钙可减少难产。妊娠期大鼠静脉注射给予伊班膦酸 5 倍及以上人体暴露量时，胎鼠重量下降，幼鼠生长减缓。

妊娠兔在器官形成期静脉注射给予伊班膦酸 19 倍及以上人体推荐静脉剂量，可见母体死亡、母体体重增加减缓、因吸收胎增加而使每窝胎仔数量减少、胎仔重量降低。

大鼠试验的暴露倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量与大鼠暴露量（AUC）比较的倍数。兔试验的暴露倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 累积剂量与体与兔暴露量（体表面积）比较的倍数。妊娠大鼠的给药剂量为 0.05、0.1、0.15、0.3、0.5、1 mg／kg／天，妊娠兔的给药剂量为 0.03、0.07、0.2 mg／kg／天。

哺乳大鼠静脉注射给予伊班膦酸 0.08 mg／kg，药后 2—24 小时，乳汁中伊班膦酸浓度为 0.4—8.1 ng／ml。乳汁中伊班膦酸平均浓度为血浆浓度的 1.5 倍。致癌性

在大鼠 104 周致癌性试验中，Wistar 大鼠经口给予伊班膦酸 3、7 或 15 mg／kg／天（雄鼠、雌鼠全身暴露量分别达人体暴露量的 3 倍和 1 倍）。雄鼠和雌鼠均未见明显的药物相关的肿瘤发现。

在小鼠 78 周致癌性试验中，NMRI 小鼠经口给予伊班膦酸 5、20 或 40 mg／kg／天（雄鼠、雌鼠全身暴露量分别达人体暴露量的 96 倍和 14 倍），雄鼠和雌鼠均未见明显的药物相关的肿瘤发现。

在小鼠 90 周致癌性试验中，NMRI 小鼠经饮水给予伊班膦酸 5、20 或 80 mg／kg／天。雌性小鼠肾上腺包膜下腺瘤／癌发生率可见剂量相关性增加，80 mg／kg／天（32—51 倍人体暴露量）剂量组可见统计学差异。这些发现与人体相关性尚不明确。

暴露量的倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量与啮齿类动物暴露量 AUC 比较的倍数。

上市许可持有人

石家庄凯达生物工程有限公司

生产企业

河北医科大学生物医学工程中心

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1.主要成份：伊班膦酸钠

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化学结构式：

分子式：C₉H₂₂NNaO₇P₂H₂0

分子量：359.24

2.辅料：氯化钠（供注射用）、醋酸、醋酸钠、注射用水。

规格

1 ml：1 mg（以伊班膦酸计）

2m1：2 mg（以伊班膦酸计）

适应症

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对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。

未纠正的低血钙者禁用。

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药理作用

药代动力学

分布

代谢

没有证据表明伊班膦酸钠在动物或人体内被代谢。

消除

特殊情况下的药代动力学

性别伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。

种族在伊班膦酸钠消除方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。

肾脏功能损害者

有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率（CLcr）呈线性相关。

肝功能损害者由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺乏相应的药代动力学研究。

儿童和青少年没有伊班膦酸钠在这些年龄组应用的数据。

临床试验

绝经后骨质疏松症：

国内：

国外：

每日口服

每 3 个月一次静脉注射

恶性肿瘤骨转移骨骼事件：

国内：

国外：

恶性肿瘤引起的高钙血症：

毒理研究

遗传毒性：

伊班膦酸 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞突变试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核结果均为阴性。

生殖毒性：

暴露量的倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量与啮齿类动物暴露量 AUC 比较的倍数。

上市许可持有人

石家庄凯达生物工程有限公司

生产企业

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