沃士韦（索磷维伏片）

每片含 400 mg 索磷布韦、100 mg 维帕他韦和 100 mg 伏西瑞韦。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此，不能直接对在药物临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映在实践中观察到的发生率。

无肝硬化或代偿性肝硬化的 HCV 感染受试者的不良反应

索磷维伏片的不良反应数据来自两项 3 期临床试验（POLARIS-1 和 POLARIS-4），这两项试验评价了总共 445 例感染了 HCV 基因型 1、2、3、4、5 或 6、无肝硬化或代偿性肝硬化（Child-Pugh A）且接受索磷维伏片治疗 12 周的受试者。在安慰剂和活性药物对照（索磷布韦/维帕他韦）试验中对索磷维伏片进行了研究（参见【临床试验】）。

对于接受索磷维伏片治疗 12 周的受试者，因不良事件而永久停止治疗的受试者比例为 0.2%。

接受索磷维伏片治疗 12 周的受试者中最常见的不良反应（研究者评估为有因果关系且发生率至少为 10% 的不良事件）是头痛、疲劳、腹泻和恶心。

表 2 列出了在 3 期临床试验中接受索磷维伏片治疗 12 周的至少 5% 的受试者中观察到的不良反应（研究者评估为有因果关系的不良事件，所有级别）。并排列表是为了简化演示；由于试验设计不同，不应对所有试验进行直接比较。

在 POLARIS-1 中接受 VOSEVI 治疗并且出现不良反应的受试者中，99% 的严重程度为轻度或中度（1 级或 2 级）。在 POLARIS-4 中接受 VOSEVI 治疗并且出现不良反应的受试者中，所有报告的不良反应的严重程度均为轻度或中度（1 级或 2 级）。

在临床试验中报告的不常见不良反应

在接受索磷维伏片治疗 12 周的受试者中，有小于 5% 的无肝硬化或代偿性肝硬化受试者出现以下不良反应，并且由于潜在因果关系而被纳入。

皮疹：在 POLARIS-1 和 POLARIS-4 试验中，分别有小于 1% 和 2% 的索磷维伏片治疗组患者出现皮疹。在 POLARIS-1 中接受安慰剂治疗的受试者中有 1% 报告皮疹，而在 POLARIS-4 中接受索磷布韦/维帕他韦的任何受试者均未报告皮疹。未出现严重的皮疹不良反应，并且所有皮疹的严重程度均为轻度或中度。

抑郁：在 POLARIS-1 和 POLARIS-4 试验中，分别有小于 1% 和 1% 的索磷维伏片治疗组受试者出现抑郁情绪。在 POLARIS-1 中接受安慰剂的任何受试者均未报告抑郁情绪，而在 POLARIS-4 中接受索磷布韦/维帕他韦的受试者中有 1% 报告了抑郁情绪。未出现严重不良反应抑郁情绪，所有事件的严重程度均为轻度或中度。

实验室异常

脂肪酶升高：在 POLARIS-1 中，在 2% 的索磷维伏片治疗组受试者和 3% 的安慰剂组受试者中观察到孤立的、无症状性脂肪酶升高大于 3 × ULN，在 POLARIS-4 中，在 2% 的索磷维伏片治疗组受试者和小于 1% 的索磷布韦/维帕他韦治疗组受试者中观察到此异常。

肌酸激酶：在 POLARIS-1 中，在 1% 的索磷维伏片治疗组受试者和 1% 的安慰剂组受试者中观察到孤立的、无症状性肌酸激酶升高大于或等于 10 × ULN，在 POLARIS-4 中，在小于 1% 的 VOSEVI 治疗组受试者中观察到此异常，而在索磷布韦/维帕他韦治疗组受试者中未观察到此异常。

总胆红素：由于维帕他韦对 OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制，在索磷维伏片治疗组受试者中观察到总胆红素的增加小于或等于 1.5 × ULN：在 POLARIS-1 和 POLARIS-4 中分别为 4% 和 6% 的无肝硬化受试者；在 POLARIS-1 和 POLARIS-4 中分别为 7% 和 13% 的代偿性肝硬化受试者。完成索磷维伏片治疗后，没有受试者出现黄疸和总胆红素水平降低。

上市后经验

在已批准使用含索磷布韦的方案后发现以下不良反应。由于上市后反应是由样本量不确定的人群自发报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或确立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病

据报道，接受胺碘酮并且开始接受含索磷布韦方案治疗的患者出现严重的症状性心动过缓（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

皮肤和皮下组织疾病

皮疹，有时伴有水疱或血管性水肿样肿胀

血管性水肿

肝胆疾病

含 NS3/4A 蛋白酶抑制剂治疗方案引起的肝功能失代偿、肝功能衰竭。（参见【注意事项】）。

疑似不良反应的报告

药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

对本产品所含活性成分或任一赋形剂产生超敏反应者禁用。 

禁止与强效 P-糖蛋白（P-gp）和/或强效细胞色素 P450（CYP）诱导剂合用（例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福布丁和圣约翰草）（参见【药物相互作用】）。

禁止与瑞舒伐他汀或达比加群酯合用（参见【药物相互作用】）。 

禁止与含炔雌醇的药品（如复方口服避孕药或阴道避孕环）合用（参见【药物相互作用】）。

本品为索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦组成的复方制剂。 

索磷布韦是丙肝非结构蛋白 5B 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，是一种核苷酸药物前体。代谢产物 GS-461203（尿苷类似物三磷酸盐）被 NS5B 聚合酶嵌入 HCVRNA 而终止复制，GS-461203 既不是人类 DNA 和 RNA 聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA 聚合酶抑制剂。 

维帕他韦是丙肝非结构蛋白 5A 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐药性研究提示，维帕他韦的作用机制为靶标 NS5A。 

伏西瑞韦是丙肝非结构蛋白 3/4A 蛋白酶的一种泛基因型抑制剂。伏西瑞韦作为 NS3/4A 蛋白酶的非共价、可逆抑制剂发挥作用。 

抗病毒活性

索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦对实验室分离株中编码 NS5B、NS5A 和 NS3 蛋白酶序列的全长或嵌合复制子的 50% 有效浓度（EC₅₀）值见表 9。索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦对临床分离株的 EC₅₀值见表 10。 

40% 的人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性无影响，但是会使维帕他韦和伏西瑞韦抗基因型 1a HCV 复制子的抗 HCV 活性分别下降 13 倍和 6.8 倍。索磷布韦与维帕他韦联用的评估显示，在降低复制子细胞 HCV RNA 水平方面无拮抗作用。

吸收

在健康成人受试者和慢性丙型肝炎患者中评估了索磷布韦、GS-331007、维帕他韦和伏西瑞韦的药代动力学特性。 

索磷布韦 

索磷维伏片口服给药后，索磷布韦被迅速吸收，并在给药后约 2 小时观察到峰值中位血浆浓度。在给药后 4 小时观测到 GS-331007 的中位血浆浓度峰值。基于 HCV 感染患者中的群体药代动力学分析，索磷布韦（n = 1038）的平均稳态 AUC_0-24和 C_max分别为 1665 ng·h/mL 和 678 ng/mL；GS-331007（n = 1593）的平均稳态 AUC_0-24和 C_max分别为 12834 ng·h/mL 和 744 ng/mL。索磷布韦和 GS-331007 的 AUC_0-24和 C_max在健康成人受试者中与在 HCV 感染患者中相似。 

维帕他韦 

在给药后 4 小时观测到维帕他韦的中位峰值浓度。基于 HCV 感染患者中的群体药代动力学分析，维帕他韦（n = 1595）的平均稳态 AUC_0-24和 C_max分别为 4041 ng·h/mL 和 311 ng/mL。HCV 感染患者的维帕他韦 AUC_0-24和 C_max分别比健康受试者（n = 137）低 41% 和 39%。 

伏西瑞韦 

在给药后 4 小时观测到伏西瑞韦的中位峰值浓度。基于 HCV 感染患者中的群体药代动力学分析，伏西瑞韦（n = 1591）的平均稳态 AUC_0-24和 C_max分别为 2577ngh/mL 和 192 ng/mL。相对于健康受试者（n = 63），HCV 感染患者中的伏西瑞韦 AUC_0-24和 C_max均高出 260%。 

食物影响 

当索磷维伏片或其组分随食物给药时，索磷布韦 AUC_0-inf和 C_max分别高出 64% 至 144% 和 9% 至 76%；维帕他韦 AUC_0-inf和 C_max分别高出 40% 至 166% 和 37% 至 187%；伏西瑞韦 AUC_0-inf和 C_max分别高出 112% 至 435% 和 147% 至 680%。当索磷维伏片或其组分随食物给药时，GS-331007AUC_0-inf未发生变化，C_max降低 19% 至 35%。

分布

索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为 61-65%，在 1 μg/mL 至 20 μg/mL 的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS-331007 的蛋白结合率极低。向健康受试者单次给予 400 mg[¹⁴C]-索磷布韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比约为 0.7。 

维帕他韦的人血浆蛋白结合率>99%，在 0.09 μg/mL 至 1.8 μg/mL 范围内，此结合率不受药物浓度影响。向健康受试者单次给予 100 mg[¹⁴C]-维帕他韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比范围为 0.5 至 0.7。 

伏西瑞韦与人血浆蛋白的结合率为约>99%。向健康受试者单次给予 100 mg[¹⁴C]-伏西瑞韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比范围为 0.5 至 0.8。

生物转化

索磷布韦在肝脏中广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸 GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A（CatA）或羧酸酯酶 1（CES1）催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 1（HINT1）进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷代谢产物 GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗 HCV 活性。400 mg[¹⁴C]-索磷布韦单次经口给药后，GS-331007 约占总系统暴露量的 90% 以上。 

维帕他韦主要是 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 的底物，转化缓慢。100 mg[¹⁴C]-维帕他韦单次给药后，血浆中的大部分（>98%）放射性是母体药物。单羟基化和去甲基化维帕他韦是在人血浆中鉴别出的代谢产物。维帕他韦原型药物是粪便中存在的主要形式。 

伏西瑞韦主要是 CYP3A4 的底物，转化缓慢。100 mg[¹⁴C]-伏西瑞韦单次给药后，血浆中的大部分（约 91%）放射性是母体药物。水解和脱氢伏西瑞韦是在人血浆中鉴别出的主要代谢产物。伏西瑞韦原型是粪便中存在的主要形式。

消除

单次经口给予 400 mg[¹⁴C-索磷布韦后，[¹⁴C]-放射性的平均总回收率大于 92%，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了 80%、14% 与 2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS-331007（78%），另有 3.5% 以索磷布韦形式回收。这些数据表明 GS-331007 的主要消除途径是肾清除。索磷维伏片给药后，索磷布韦和 GS-331007 的中位终末半衰期分别为 0.5 和 29 小时。 

单次经口给予 100 mg[¹⁴C-维帕他韦后，[¹⁴C]-放射性的平均总回收率为 95%，其中粪便与尿中分别约回收了 94% 与 0.4%。维帕他韦无变化药物是粪便中的主要类型，平均占给药剂量的 77%，之后是单羟基化维帕他韦（5.9%）和去甲基化维帕他韦（3.0%）。这些数据表明母体药物的胆汁排泄是维帕他韦的主要消除途径。索磷维伏片给药后，维帕他韦的中位终末半衰期约为 17 小时。 

100 mg[¹⁴C]-伏西瑞韦单次经口给药后，[¹⁴C]-放射性的平均总回收率为 94%，所有放射性均在粪便中检出，尿液中未检出放射性。伏西瑞韦原型是粪便中的主要形式，平均占给药剂量的 40%。此外，在粪便中鉴别出的伏西瑞韦代谢产物包括在肠道内形成的脱-[甲基环丙基磺酰胺]-伏西瑞韦（22.1%）、脱氢-伏西瑞韦（7.5%）和 2 种脱-[甲基环丙基磺酰胺]-氧基-伏西瑞韦代谢产物（5.4% 和 3.9%）。母体药物的胆汁排泄是伏西瑞韦的主要消除途径。索磷维伏片给药后，伏西瑞韦的中位终末半衰期约为 33 小时。

线性/非线性 

在 200 mg 至 1200 mg 剂量范围内，索磷布韦和 GS-331007 AUC 与剂量近似成比例。在 5 至 50 mg 的剂量范围内，维帕他韦 AUC 的增加比例大于剂量增加比例，而在 50 至 450 mg 的剂量范围内，维帕他韦 AUC 的增加比例小于剂量增加比例，这表明维帕他韦吸收会受到溶解度的限制。在 100 至 900 mg 剂量范围内，伏西瑞韦（在进食状态下研究）AUC 的增加比例大于剂量增加比例。 

索磷维伏片体外药物间相互作用可能性 

索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体 P-gp 和 BCRP 的底物，而 GS-331007 不是。伏西瑞韦和维帕他韦（程度较低）还是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。在体外，观察到维帕他韦主要通过 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 进行缓慢代谢转化，伏西瑞韦主要通过 CYP3A4 进行缓慢代谢转化。 

索磷布韦和 GS-331007 不是药物转运体 P-gp、BCRP、多药耐药相关蛋白 2（MRP2）、胆盐输出泵（BSEP）、OATP1B1、OATP1B3 和有机阳离子转运体（OCT）1 的抑制剂，GS-331007 不是 OAT1、OAT3、OCT2 以及多药物和毒素排出转运蛋白（MATE）1 的抑制剂。索磷布韦和 GS-331007 不是 CYP 或尿苷葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1 酶的抑制剂或诱导剂。 

维帕他韦是药物转运体 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 和 OATP2B1 的抑制剂，其与这些转运体介导的药物相互作用主要限于吸收过程。在临床相关浓度下，维帕他韦不是肝脏转运体 BSEP、牛磺胆酸钠协同转运体蛋白（NTCP）、OATP1A2 或 OCT1、肾脏转运体 OCT2、OAT1、OAT3、MRP2 或 MATE1 或者 CYP 或 UGT1A1 酶的抑制剂。 

伏西瑞韦是药物转运体 P-gp、BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制剂，其与这些转运体的药物相互作用主要限于吸收过程。在临床相关浓度下，伏西瑞韦不是肝脏转运体 OCT1、肾脏转运体 OCT2、OAT1、OAT3 或 MATE1 或者 CYP 或 UGT1A1 酶的抑制剂。

特殊人群中的药代动力学

种族和性别 

对于索磷布韦、GS-331007、维帕他韦或伏西瑞韦，未发现由种族或性别引起的临床相关药代动力学差异。

老年人 

HCV 感染患者的群体药代动力学分析显示，在所分析的年龄范围（18 至 85 岁）内，年龄对索磷布韦、GS-331007、维帕他韦或伏西瑞韦暴露量无临床相关影响。在具有可用药代动力学数据的 13 名 75 至 84 岁患者中，伏西瑞韦的平均暴露量比 18 至 64 岁患者中观察到的平均暴露量高出 93%。

肾功能损害 

在轻度（eGFR ≥ 50 且<80 mL/min/1.73m²）、中度（eGFR ≥ 30 且<50 mL/min/1.73m²）和重度（eGFR<30 mL/min/1.73m²）肾功能损害以及患有 ESRD（需要血液透析）的 HCV 阴性患者中，于 400 mg 索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。与肾功能正常（eGFR>80 mL/min/1.73m²）的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦 AUC_0-inf分别高出 61%、107% 和 171%，GS-331007AUC_0-inf则分别高出 55%、88% 和 451%。与肾功能正常的患者相比，在 ESRD 患者中，当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时，索磷布韦和 GS-331007 的 AUC_0-inf分别高出 28% 和 1280%，而透析后 1 小时给予索磷布韦时，相应值分别高出 60% 和 2070%。4 小时的血液透析会去除约 18% 的给药剂量（参见【用法用量】和【注意事项】）。

在重度肾功能损害（根据 Cockcroft-Gault 法得出的 eGFR<30 mL/min）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后该药物的药代动力学。在健康患者和重度肾功能损害患者中未观察到维帕他韦药代动力学的具有临床意义的差异。

在重度肾功能损害（根据 Cockcroft-Gault 法得出的 eGFR<30 mL/min）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 伏西瑞韦单次给药后该药物的药代动力学。在健康患者和重度肾功能损害患者中未观察到伏西瑞韦药代动力学的具有临床意义的差异。

在接受 12 周索磷布韦/维帕他韦（400 mg/100 mg）治疗的患 ESRD（需要透析）的 HCV 感染患者中研究了索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦的药代动力学。结果与患 ESRD（需要透析）的 HCV 阴性患者的结果基本一致。伏西瑞韦的药代动力学尚未在 ESRD 患者中进行研究。然而，与肾功能正常的患者相比，使用索磷维伏片后，患 ESRD（需要透析）的 HCV 感染患者的伏西瑞韦暴露量预计不会有显著改变。

肝功能损害 

在出现中度和重度肝功能损害（CPT B 级或 C 级）的 HCV 感染患者中进行 7 天 400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦 AUC_0-24分别高出 126% 和 143%，而 32GS-331007AUC_0-24则分别高出 18% 和 9%。HCV 感染患者的群体药代动力学分析表明，肝硬化（CPT A）对索磷布韦和 GS-331007 暴露量无临床相关影响。 

在出现中度和重度肝功能损害（CPT B 级或 C 级）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。中度肝功能损害、重度肝功能损害患者与肝功能正常的对照受试者的维帕他韦血浆暴露量（AUC_inf）相似。HCV 感染患者中的群体药代动力学分析表明，肝硬化（CPT A 级）对维帕他韦暴露量无临床相关影响。 

在出现中度和重度肝功能损害（CPT B 级或 C 级）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 伏西瑞韦单次给药后伏西瑞韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的伏西瑞韦 AUC_inf分别高出 299% 和 500%。在重度肝功能损害患者中，伏西瑞韦的游离浓度约是中度肝功能损害患者或肝功能正常患者的 2 倍。HCV 感染患者中的群体药代动力学分析表明，患有肝硬化（CPT A 级）的患者的伏西瑞韦暴露量比未患肝硬化的患者的相应值高 73%（参见【用法用量】）。

体重 

根据群体药代动力学分析，体重对索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦暴露量无具有临床意义的影响。

儿童人群 

尚未确定索磷维伏片在儿童患者中的药代动力学（参见【用法用量】）。

在 DAA 经治患者中进行的研究 

在 POLARIS-1（参见表 7）中接受 12 周索磷维伏片治疗的 263 名 NS5A 抑制剂经治的患者中，7/263 名（3%）患者（2 名基因型 1 患者、4 名基因型 3 患者和 1 名基因型 4 患者）未实现持续病毒学应答（SVR12），并符合耐药性分析要求；6 名复发，1 名出现病毒学突破，药代动力学数据与依从性不良一致。基因型 1a 且出现病毒学突破的患者出现了 NS5ARAVL31M 和 Y93 H。一名复发的基因型 4 d 患者出现 NS5ARAVY93 H。在其他 5 名复发患者中未出现 NS3、NS5A 或 NS5B 核苷抑制剂（NI）RAV。 

在 POLARIS-4（参见表 8）中接受 12 周索磷维伏片治疗的 182 名 DAA 经治的患者中，1/182 名（1%）患者复发并符合耐药性分析要求。在该名感染基因型 1aHCV 的患者中未出现 NS3、NS5A 或 NS5B NI RAV。 

基线 HCV 耐药性相关变异对治疗结果的影响 

对 POLARIS-1 和 POLARIS-4 研究进行了分析，以探索接受 12 周索磷维伏片治疗的 DAA 经治患者的预存基线 NS3 和 NS5ARAV 与治疗结果之间的关联。相关信息见表 4。

在 POLARIS-1 中存在基线 NS5B NI RAV 的 18/19 名患者（95%）实现了 SVR12，包括在基线时存在携带 NS5A RAV 以及 S282T NS5B NI RAV 病毒的 2 名患者。在 POLARIS-4 中，总计 14 名患者在基线时具有携带 NS5B NI RAV 的病毒，且均实现 SVR12。 

临床疗效 

2 项在 DAA 经治患者中进行的 III 期研究，评估了索磷维伏片（索磷布韦[SOF]/维帕他韦[VEL]/伏西瑞韦[VOX]）治疗感染基因型 1 至 6、无肝硬化或伴有代偿性肝硬化、DAA 经治患者的疗效，总结见表 5。所有研究的人口统计学信息和基线特征详见表 6。 

临床研究期间使用 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 检测（2.0 版）测定了血清 HCV RNA 值，定量下限（LLOQ）为 15IU/mL。持续病毒学应答（SVR12）是确定 HCV 治愈率的主要终点，其定义为停止治疗后 12 周时 HCV RNA 低于 LLOQ。 

接受过 NS5A 抑制剂治疗的成人（POLARIS-1） 

表 7 按 HCV 基因型列出了 POLARIS-1 试验的 SVR12。对于入组 POLARIS-1 的患者，既往 DAA 治疗失败与索磷维伏片首次给药之间的中位时间为 39 周（范围：11 至 299 周）。安慰剂组中无患者实现 SVR4。 

未接受过 NS5A 抑制剂的 DAA 经治的成人（POLARIS-4） 

表 8 按 HCV 基因型和病毒学结果列出了 POLARIS-4 试验的 SVR12。对于入组 POLARIS-4 的患者，既往 DAA 治疗失败与索磷维伏片或索磷布韦/维帕他韦首次给药之间的中位时间为 76 周（范围：10 至 549 周）。 

在先前接受过含索磷布韦/维帕他韦方案治疗的患者中评估了采用索磷维伏片治疗 12 周。至再治疗的中位时间为 414 天（范围 198-1271）。在入组的 31 名患者中，74%（23/31）为男性，81%（25/31）为白人，71%（22/31）的基线身体质量指数<30 kg/m²，48%（15/31）患有代偿性肝硬化，58%（18/31）先前接受过索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦，42%（13/31）先前接受过索磷布韦和维帕他韦。大多数受试者存在基因型 1（61%（19/31）[1a，48%（15/31）；1b，13%（4/31）]）或基因型 3（26%（8/31））HCV 感染。总体 SVR12 率为 100%（31/31）。 

老年人 

索磷维伏片的临床研究入组了 189 名年龄为 65 岁及以上的患者（占 II 期和 III 期临床研究中患者总人数的 17%）。在各治疗组间， ≥ 65 岁的患者的应答率与<65 岁患者的应答率相似。 

索磷布韦

遗传毒性：索磷布韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性：索磷布韦在剂量为 20、100、500 mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500 mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的 8 倍。索磷布韦对大鼠（500 mg/kg/日）和兔（300 mg/kg/日）未见致畸作用。GS-331007 在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量下暴露量的 5-10 倍和 12-28 倍。GS-331007 可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。 

致癌性：在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达 600 mg/kg/日、200 mg/kg/日，雌、雄大鼠的给药剂量 750 mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007 在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量下暴露量的 3 倍（雄）和 15 倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量下暴露量的 7 倍（雄）和 9 倍（雌）。

维帕他韦

遗传毒性：维帕他韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性：维帕他韦在剂量为 20、60、200 mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在小鼠和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的系统暴露量（AUC）分别相当于人临床剂量下暴露量的约 23 倍和 4 倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的系统暴露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的 0.5 倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的系统暴露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的 3 倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。 

致癌性：在大鼠进行 2 年致癌性试验和在 RasH2 转基因小鼠中进行 26 周致癌性试验，结果提示给药大鼠给予维帕他韦 20、60、200 mg/kg 剂量未见致癌性，RasH2 转基因小鼠给予维帕他韦 30、100、1000 mg/kg 剂量未见致癌性。

伏西瑞韦

遗传毒性：伏西瑞韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性：伏西瑞韦在剂量为 10、30、100 mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在大鼠和兔发育毒性研究中，当伏西瑞韦的系统暴露量（AUC）分别相当于人临床剂量下暴露量的约 141 倍和 4 倍时，未见致畸作用。在大鼠围产期毒性研究中，当伏西瑞韦的系统暴露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的 238 倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。伏西瑞韦可通过大鼠乳汁分泌。 

致癌性：尚未进行伏西瑞韦致癌性试验。