苹果酸舒尼替尼胶囊（晴尼舒）

12.5 mg（以 C₂₂H₂₇FN₄O₂计）

对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。激酶（80 多种激酶）抑制活性评价结果显示，舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFRα和 PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1 型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞试验结果显示舒尼替尼可抑制上述受体酪氨酸激酶的活性，并在细胞增殖试验中可见抑制作用。生化和细胞试验结果显示主要代谢物与舒尼替尼活性相似。

在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼可抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外试验结果显示苹果酸舒尼替尼能可抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGER、RET 或 KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果显示其可抑制 PDGFRβ-和 VEGER2-依赖的肿瘤血管形成。

已在健康志愿者和实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。

在 25-100 mg（获批建议剂量 50 mg 每日一次的 0.5 至 2 倍）的剂量范围内，舒尼替尼血浆药时曲线下面积（AUC）及最大血浆浓度（C_max）随剂量成正比增加。健康受试者和实体瘤患者（包括 GIST 和 RCC 患者）具有相似的药代动力学。在重复每日给药时或重复周期给药时，未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积 3-4 倍，而其主要代谢物蓄积 7-10 倍，在 10-14 天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第 14 天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为 63-101 ng/mL。

吸收

在口服舒尼替尼后，至达到最大血浆浓度的时间（T_max）在 6 至 12 小时范围内。

食物的影响

健康受试者随高脂高卡路里餐（包含约 150 蛋白质卡路里以及 500 至 600 脂肪卡路里）使用单剂量本品 50 mg 时，本品或其活性代谢物的暴露量没受到具有临床意义的影响。

分布

舒尼替尼的表观分布容积（Vd/F）是 2230L。在体外试验中，舒尼替尼及其主要活性代谢物与人血浆蛋白的结合率分别为 95% 和 90%，且在 100 至 4000 ng/mL 的范围内，结合率无浓度依赖性。

清除

健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为约 40 至 60 小时和 80 至 110 小时。舒尼替尼总口服清除率（CL/F）在 34L/h 至 62L/h 范围内，患者间的变异性为 40%。

代谢

舒尼替尼主要由细胞色素 P450 酶 CYP3A4 代谢，产生的主要活性代谢物被 CYP3A4 进一步代谢。其主要活性代谢物占总暴露量的 23% 至 37%。在给予一个带放射性标记的剂量后，舒尼替尼及其活性代谢物是在血浆中发现的主要的药物相关化合物，占放射活性的 91.5%。

排泄

在给予一个带放射性标记的剂量后，粪便中的回收率为 61%，尿液中的回收率为 16%。

舒尼替尼及其主要活性代谢物是在尿液和粪便中发现的主要药物相关化合物，分别占放射活性的 86.4% 和 73.8%。

与属于 BCRP 抑制剂的药物合用

在体外，舒尼替尼是外排型转运体 BCRP 的底物。在研究 A6181038 中，与 BCRP 抑制剂吉非替尼合用没有对舒尼替尼或总药物（舒尼替尼 + 代谢物）的 C_max和 AUC 产生具有临床相关的影响（见【药物相互作用】）。该研究是一项多中心、开放性、I/II 期研究，其目的是在 MRCC 患者中评估舒尼替尼与吉非替尼合用的安全性/耐受性、最大耐受剂量和抗肿瘤活性。次要研究目的是评估吉非替尼（每天 250 mg）和舒尼替尼（每天 37.5 mg[队列 1，n = 4]或 50 mg[队列 2，n = 7]，按用药 4 周再停药 2 周的计划给药）合用时两者的药代动力学。舒尼替尼药代动力学参数的改变没有临床意义，且没有提示任何药物间相互作用；但考虑到患者人数相对较少（即 N = 7 + 4），且药代动力学参数的患者间变异性为中度至高度，需谨慎解读该研究得出的药代动力学药物相互作用分析结果。

特殊人群

没有观察到本品或其主要活性代谢物的药代动力学因以下因素而出现具有临床意义的差异：年龄（18 至 84 岁）、体重（34 至 168 kg）、肌酐清除率、种族（白人、黑人、亚洲人）、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损伤。

肝功能损害

与肝功能正常的患者相比，在轻度外分泌肝功能损害（Child-Pugh A 级）或中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）的患者中，没有预测或观察到舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学出现具有临床意义的差异。

轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。未在重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害患者进行研究。

肾功能损害

与肾功能正常（CLcr>80 mL/min）的患者相比，在患有轻度（CLcr50 至 80 mL/min）、中度（CLcr30 至<50 mL/min）或重度（CLcr<30 mL/min）肾损伤且没有在接受透析治疗的患者中，没有预测或观察到舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学出现具有临床意义的差异。

轻度（CLcr50-80 mL/min）、中度（CLcr30-<50 mL/min）或重度（CLcr<30 mL/min）肾功能损害且未接受透析的患者接受舒尼替尼治疗不推荐调整初始剂量。后续剂量调整应基于患者安全性及耐受性见[剂量调整]。血液透析的末期肾病患者（ESRD）不推荐调整初始剂量。舒尼替尼在血液透析的末期肾病患者中暴露量比肾功能正常的患者低 47%。因此，后续剂量可能需根据患者的安全性和耐受性逐步比初始剂量增加一倍。

种族

PK 研究 RTKC-0511-009 在新加坡进行，患者为 14 例亚裔（包括 11 例中国人）和 13 例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后，亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露（C_max、AUC_o-last和 AUC_0-∞）高于西方人，但是酮康唑对两组 PK 参数的影响程度相似，提示亚洲人和西方人代谢相似。药物暴露较高与体重有关，对体重标准化后的 CL_po数值进行比较的结果表明，在同一治疗期间，两个种族之间平均 CL_po数值没有显著性差异（舒尼替尼单药治疗，P = 0.091；联合酮康唑治疗 P = 0.353）。

临床研究

CYP3A4 强抑制剂对舒尼替尼的影响：在健康受试者中，本品单剂量与酮康唑（CYP3A4 强抑制剂）合用使舒尼替尼及其活性代谢物两者合并的 C_max和 AUC_0-inf分别增加 49% 和 51%。

CYP3A4 强诱导剂对舒尼替尼的影响：在健康受试者中，本品单剂量与利福平（CYP3A4 强诱导剂）合用使舒尼替尼及其活性代谢物两者合并的 C_max和 AUC_0-inf分别减少 23% 和 46%。

体外研究

体外人肝细胞和肝微粒体研究显示，临床相关浓度的舒尼替尼及其主要活性代谢物不诱导 CYP1A2、CYP2E1 和 CYP3A4/5，也不抑制 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 和 CYP4A9/11。

舒尼替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

雌性生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠在交配前 21 天至交配后 7 天经口给予舒尼替尼（0.5、1.5、5 mg/kg/天）。5 mg/kg/天剂量时（约为人体日推荐剂量（RDD）50 mg/kg 时系统暴露量（AUC）的 5 倍）可见胚胎死亡（着床前丢失）。 ≤ 1.5 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg/kg 时 AUC 的 1 倍）未见对生育力的不良影响。此外，猴 3 个月经口重复给药毒性试验中（2、6、12 mg/kg/天），雌性生殖系统可见不良影响。12 mg/kg/天剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 5 倍）可见雌性动物卵巢卵泡发育下降； ≥ 2 mg/kg/天剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 0.4 倍）可见子宫内膜萎缩。猴 9 个月重复给药毒性试验中（0.3、1.5 和 6 mg/kg/天，连续给药 28 天，停药 14 天），6 mg/kg/天剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 0.8 倍），除对子宫、卵巢的不良影响外，还可见阴道萎缩。

雄性生育力试验中，雄性大鼠与未给药的雌性大鼠交配前，连续 58 天经口给予舒尼替尼 1、3 或 10 mg/kg/天， ≤ 10 mg/kg/天剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 26 倍），生育力、交配、受孕指数和精子检查（形态学、浓度和活力）未见明显影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和妊娠兔于器官发生期经口给予舒尼替尼，剂量分别为 0.3、1.5、3、5 mg/kg/天和 0.5、1、5、20 mg/kg/天。大鼠在 5 mg/kg/天剂量时（约为 RDD 时 AUC[合并舒尼替尼和主要活性代谢物的 AUC]的 5.5 倍），可见胚胎死亡及肋骨和椎骨畸形。大鼠在 ≤ 3 mg/kg/天剂量下（约为 RDD 时 AUC 的 2 倍），对胎仔未见不良影响。兔在 5 mg/kg/天剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 3 倍）可见胚胎死亡，在 ≥ 1 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg/day 时 AUC 的 0.3 倍）可见颅面畸形（唇裂和腭裂）。

大鼠围产期毒性试验中，舒尼替尼剂量为 0.3、1、3 mg/kg/天。 ≥ 1 mg/kg/天剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 0.5 倍），妊娠期和哺乳期母体体重增长下降。3 mg/kg/天剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 2 倍），可见雌性和雄性子代出生至离乳前体重下降，雄性子代离乳后仍可见体重下降。 ≤ 1 mg/kg/天剂量时，未见不良发育影响。

雌性大鼠给予舒尼替尼 15 mg/kg，舒尼替尼及其代谢物可见乳汁分泌，其在乳汁中的浓度高达血浆中浓度的 12 倍。

致癌性

在 rasH2 转基因小鼠和 SD 大鼠中进行了致癌性试验，可见相似的阳性结果。

rasH2 转基因小鼠每天一次连续 1 个月或 6 个月给予舒尼替尼， ≥ 25 mg/kg/天剂量时可见胃十二指肠癌和/或胃粘膜增生，以及血管肉瘤发生率增加；8 mg/kg/天剂量时未见增生性改变。

大鼠 2 年致癌试验中（连续给药 28 天，停药 7 天），在低至 1 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg/kg 时 AUC 的 0.9 倍），可见十二指肠癌。在 3 mg/kg/天高剂量时（约为 RDD50 mg/kg 时 AUC 的 7.8 倍），可见十二指肠肿瘤发生率增加，并伴有胃粘膜细胞增生以及嗜铬细胞瘤和肾上腺增生的发生率增加。

幼龄动物毒性

生长板开放的食蟹猴连续 3 个月或 3 个月以上给予舒尼替尼（给药 3 个月的剂量为 2、6、12 mg/kg/天；给药 8 个周期的剂量为 0.3、1.5、6.0 mg/kg/天），在暴露量大于 RDD 的 0.4 倍时可见骨骺发育不良。发育期大鼠连续 3 个月（1.5、5.0 和 15.0 mg/kg）或 5 个周期（0.3、1.5 和 6.0 mg/kg/天）给予舒尼替尼， ≥ 5 mg/kg 剂量时（约为 RDD 时 AUC 的 10 倍），可见骨骼异常，包括股骨的骺软骨增厚，胫骨骨折增加。此外，大鼠在>5 mg/kg 剂量下可见龋齿。骨骺发育不良的发生率和严重程度与剂量相关，停药可恢复，但龋齿除外。猴连续 3 个月给药试验未获得无毒性效应剂量，但间歇给药 8 周期试验的无毒性效应剂量为 1.5 mg/kg/天。大鼠试验中骨骼的无毒性效应剂量为 ≤ 2 mg/kg/天。