积华固松（利塞膦酸钠片）

5 mg（以 C₇H₁₀NNaO₇P₂计）

利塞膦酸钠能够与骨中羟磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常存在于骨表面上，但不具有明显的吸收活性。对大鼠、狗、小猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换（活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率）和骨再塑部位的吸收。 

动物试验提示，本品可抑制骨质疏松模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小猪分别经口给予本品（按体表面积折算，剂量分别为人用剂量 5 mg/m²的 4 和 25 倍，计算方法下同），骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度的增加与骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口给予本品（剂量分别为人用剂量的 0.35-1.4 倍），可促进骨更新单元水平上的骨平衡。 

狗经口给予本品 1 mg/kg/天（约为人用剂量的 5 倍），可延迟骨折愈合。这种作用与其他二膦酸盐化合物相似，但在 0.1 mg/kg/天的剂量下不发生。大鼠本品治疗后对骨骼进行组织检查，结果在高剂量（5 mg/kg/天，皮下注射）下也没有影响骨矿化，也未出现骨软化。

据文献报道，本品的药代动力学特点如下：

吸收 

本品口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间（Tmax）约为服药后 1 小时，在一定剂量范围内（单剂量给药：2.5-30 mg、多剂量给药：2.5-5 mg），吸收呈剂量依赖性。

连续用药 57 天内可达到稳态血浆浓度。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为 0.63%（ 90% 置信限：0.54%-0.75%），与食物同服时生物利用度降低。与空腹给药相比，早餐前半小时或晚餐后 2 小时给药，吸收减少 55%：早餐前 1 小时给药，吸收减少 30%。本品在早餐前至少 30 分钟给药是有效的。

分布 

人体平均稳态分布容积为 6.3L/kg。人血浆蛋白结合率约为 24%。给大鼠和狗静脉注射单剂量¹⁴C 标记的本品，吸收量的大约 60% 分布到骨组织，其余随尿液排出，软组织分布极少，大鼠经多次灌胃后，大约有 0.001%-0.01% 的本品分布到软组织。 

代谢

本品在体内无明显代谢。

清除

口服给药后，吸收量的约一半在 24 小时内随尿排出，未吸收的药物以原型随粪便排出。其平均肾清除率为 105 mL/分，与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。终末半衰期（t_1/2）达 480 h，代表本品从骨组织的解离速率。

特殊人群的药代动力学 

儿童

本品尚未在 18 岁以下患者中进行药代动力学研究。 

性别

本品的口服生物利用度和药代动力学基本上没有性别差异。 

老年

老年患者（>60 岁）和年轻患者具有相似的生物利用度，因此老年患者不需调整剂量。 

肾功能不全

本品主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为 30 mL/分的患者，本品的肾清除率约减少 70%。严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/分）的患者慎用本品。肌酐清除率 ≥ 30 mL/分的患者不需要调整剂量。 

肝功能不全

尚未在肝功能损害的患者中评价过本品的安全性和有效性。

遗传毒性：本品在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验（Ames 试验）、哺乳动物细胞基因突变试验（CHO/HPRT）、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。CHO 细胞染色体裂变试验中，浓度达到细胞毒水平时（>675mcg/mL，存（6%-7%）出现阳性结果，但在细胞存活率达 29% 剂量水平时，未发现染色体损伤。

生殖毒性：雌性大鼠经口给予本品 16 mg/kg/天（按体表面积折算，相当于人用剂量 30 mg/天的 5.2 倍，下同），排卵受到抑制；剂量为 7 mg/Kg/天（相当于人用剂量的 2.3 倍），着床减少。雄性大鼠经口给予本品 40 mg/kg/天，可见睾丸和附睾萎缩、炎性细胞浸润；大鼠连续 13 周经口给予本品 16 mg/kg/天，也可见睾丸萎缩；犬连续 13 周经口给予本品 8 mg/kg/天（相当于人用剂量的 8 倍。），可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。

妊娠期大鼠经口给予本品，剂量 ≥ 16 mg/kg/天（相当于人用剂量的 5.2 倍）时，胎鼠成活率降低；在 80 mg/kg/天的剂量下，胎仔体重下降：在 7.1 mg/kg/天剂量下，见胸骨或颅骨骨化数明显增高；在 ≥ 16 mg/kg/天剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加；在 ≥ 3.2 mg/kg/天剂量下，可见胚胎腭裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。妊娠家兔经口给予本品，剂量达 10 mg/kg/天（相当于人用剂量的 6.7 倍）时，未发现对胚胎骨化产生影响，但 14 窝中有 1 窝流产，另外 1 窝早产分娩。与其他二膦酸类化合物类似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至 3.2 mg/kg/天（相当于人用剂量的 1 倍）可致亲代动物分娩期低血钙症和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。

致癌性：在 104 周的致癌研究中，大鼠经口给予本品达 24 mg/kg/天，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组（24 mg/kg/天）因毒性反应较大，于第 93 周时停止试验。在大鼠 80 周的致癌研究中，本品给药剂量达 32 mg/kg/天时未发现明显因药物引起的肿瘤。