西格列汀二甲双胍缓释片（安必生制药）

每片含磷酸西格列汀 50 mg（以 C₁₆H₁₅F₆N₅O 计）和盐酸二甲双胍 500 mg。

尚未在 18 岁以下儿科患者中开展对西格列汀二甲双胍缓释片安全性和有效性的研究。

据国外文献报道

因为临床试验是在不同的条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应率与另一种药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。

表 1 是一项 24 周安慰剂对照研究中报告的最常见（ ≥ 5% 的患者）不良事件，不考虑研究者对因果关系的评估，该研究中，对饮食和运动控制不佳的 2 型糖尿病患者合并使用西格列汀和二甲双胍速释制剂。

在一项 24 周的安慰剂对照试验中，将西格列汀 100 mg 每日一次添加至二甲双胍速释制剂每日两次给药方案中，对于 ≥ 5% 患者中出现且比服用安慰剂的患者组中更常见的症状，不考虑研究者对因果关系的评估，均无不良事件报告。因临床不良事件而停止治疗的情况与安慰剂治疗组相似（西格列汀和二甲双胍即释片组为 1.9%；安慰剂和二甲双胍即释片组为 2.5%）。

在接受西格列汀和二甲双胍速释制剂治疗的患者中，预期的胃肠道不良事件的发生率与单独接受二甲双胍速释制剂治疗的患者类似。参见表 2。

在一项为期 24 周的安慰剂对照研究中，接受二甲双胍速释制剂（ ≥ 1500 mg/天）和格列美脲（ ≥ 4 mg/天）治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者加用西格列汀 100 mg 或安慰剂（西格列汀，N = 116；安慰剂，N = 113）。在接受西格列汀治疗的患者中发生率 ≥ 5%，且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是：低血糖症（表 3）和头痛（6.9% 和 2.7%）。

在一项安慰剂对照研究中，西格列汀 100 mg 作为添加治疗用于接受二甲双胍速释制剂和罗格列酮治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者（西格列汀，N = 181；安慰剂，N = 97）。第 18 周，接受西格列汀治疗的患者中报告发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是：上呼吸道感染（西格列汀：5.5%；安慰剂：5.2%）和鼻咽炎（6.1%，4.1%）。第 54 周，接受西格列汀治疗的患者中报告发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂的患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是：上呼吸道感染（西格列汀：15.5%，安慰剂：6.2%）、鼻咽炎（11.0%，9.3%）、外周性水肿（8.3%，5.2%）以及头痛（5.5%，4.1%）。

为期 24 周的安慰剂对照试验中，对于使用二甲双胍速释制剂和胰岛素不能有效控制的 2 型糖尿病患者，加用西格列汀 100 mg（西格列汀组，N = 229；安慰剂组，N = 233）。采用西格列汀治疗的 ≥ 5% 患者中发生低血糖症（不考虑研究者对因果关系的评估），较安慰剂组更常见（表 3）。

在一项 24 周安慰剂对照的研究中，西格列汀 100 mg 做为添加治疗用于接受二甲双胍速释剂和胰岛素治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者（西格列汀，N = 229；安慰剂，N = 233）中，接受西格列汀治疗的患者中报告发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂的患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是低血糖症（表 3）。

在所有研究（N = 5）中，低血糖的不良事件基于所有症状性低血糖的报道。尽管大多数（77%）的低血糖报告伴有血糖测量值 ≤ 70 mg/dL，但无需同时进行血糖测量。当西格列汀和二甲双胍速释制剂组合与磺酰脲或胰岛素联合使用时，报告至少一种低血糖不良事件的患者的百分比高于在安慰剂和二甲双胍速释制剂与磺酰脲或胰岛素合用的治疗方案中观察到的结果（表 3）。

饮食和运动控制不佳的 2 型糖尿病患者的低血糖症不良反应的总发生率：安慰剂组为 0.6%，仅使用西格列汀组的患者为 0.6%，仅使用二甲双胍速释制剂组为 0.8%，西格列汀与二甲双胍联合用药组为 1.6%。在单独使用二甲双胍速释制剂控制不佳的 2 型糖尿病患者中，采用西格列汀添加治疗的患者中低血糖不良反应的总发生率为 1.3%，采用安慰剂添加治疗的患者中为 2.1%。

在西格列汀及二甲双胍速释制剂和罗格列酮联合用药的研究中，在添加西格列汀的 18 周治疗期间，患者低血糖的总体发生率为 2.2%，在添加安慰剂治疗的患者中为 0.0%。在 54 周期间，添加西格列汀治疗的患者中低血糖的总体发生率为 3.9%，在添加安慰剂治疗的患者中为 1.0%。

在另外一项对二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病患者为期 30 周的安慰剂对照研究中，比较了在开始基础胰岛素治疗时维持 100 mg 西格列汀与停用西格列汀的情况，记录的症状性低血糖（血糖测量值 ≤ 70 mg/dL）发生率在西格列汀组和安慰剂组之间无差异。

西格列汀和二甲双胍速释制剂联合用药中，未观察到有临床意义的生命体征或心电图参数（包括 QTc 间期）的变化。

对包括 10246 名患者的 19 项双盲临床试验进行的汇总分析中，所有患者随机接受西格列汀 100 mg/天（N = 5429）或相应的（阳性或安慰剂）对照（N = 4817），急性胰腺炎的发生率为 0.1 例/100 患者年（接受西格列汀治疗组 4708 患者年发生 4 例，对照组 3942 患者年发生 4 例）（见【注意事项】）。

西格列汀单药治疗最常见 ≥ 5% 的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估，且发生率高于安慰剂组）是鼻咽炎。

在一项二甲双胍缓释制剂或安慰剂添加至格列本脲治疗的 24 周临床试验中，联合用药治疗组中最常见的（>5% 且大于安慰剂组）不良反应包括低血糖（13.7% 与 4.9%）、腹泻（12.5% 与 5.6%）和恶心（6.7% 与 4.2%）。

西格列汀与二甲双胍速释制剂联合用药组的不良反应（7.6%）与安慰剂和二甲双胍联合用药治疗组（8.7%）相似。在大多数但不是所有研究中，由于中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（WBC 与安慰剂之间的差异约为 200 个细胞/μL；平均基线 WBC 约为 6600 个细胞/μL）。实验室参数的这种变化被认为与临床无关。

在为期 29 周二甲双胍临床对照试验中，在约 7% 的患者中观察到血清维生素 B₁₂水平低于用药前的正常水平，但没有临床表现。然而，这种降低可能是由于二甲双胍干扰了 B₁₂内在因子复合物对 B₁₂的吸收所致，与贫血症相关的非常罕见。在中止二甲双胍用药或补充维生素 B₁₂后快速恢复（见【注意事项】）。

在西格列汀与二甲双胍，西格列汀或二甲双胍的批准后使用期间，还发现其他的不良事件。由于这些不良事件是来自未知数目群体的自发报告，通常不能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应包括过敏症、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤病，包括 Stevens-Johnson 综合征（见【注意事项】）；上呼吸道感染、肝酶升高、急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性坏死性胰腺炎（见【适应症】、【用法用量】和【注意事项】）；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时需要透析）（见【注意事项】）；严重且致残性关节痛（见【注意事项】）；大疱性类天疱疮（见【注意事项】）；便秘、呕吐、头痛、肌痛、肢体疼痛、背痛、瘙痒、口腔溃疡、口腔炎、胆汁淤积、肝细胞及混合肝细胞肝损伤和横纹肌溶解。

本品在下列患者中禁忌使用：

● 严重肾功能损害（eGFR 低于 45 mL/min/1.73m²）（见【注意事项】）。

● 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。

● 对本品、西格列汀或二甲双胍有严重过敏史的患者，如过敏反应或血管性水肿（见【注意事项】和【不良反应】）。

西格列汀二甲双胍缓释片是由西格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。

西格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，可通过减缓肠促胰岛素的失活，在 2 型糖尿病患者中发挥作用。西格列汀增加活性形式肠促胰岛素的浓度，从而增加并延长其作用。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。这些肠促胰岛素被 DPP4 酶快速灭活。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。GLP-1 还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素，降低肝葡萄糖生成。通过增加和延长活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。西格列汀对 DDP-4 具有选择性，体外浓度不高于治疗剂量时，不抑制 DPP-8 或 DPP-9 的活性。

二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。

据国外文献报道

给予健康成年受试者中连续 7 天每日晚餐后服用 2 片 50 mg/1000 mg 规格西格列汀二甲双胍缓释片后，分别在第 4 天和第 5 天达到西格列汀和二甲双胍的稳态。

已在健康受试者和 2 型糖尿病患者中全面表征了西格列汀的药代动力学。健康志愿者单次口服 100 mg 后，西格列汀的平均血浆 AUC 为 8.52μm•hr，C_max为 950nM，表观终半衰期（t_1/2）为 12.4 h。与第一次给药相比，服用 100 mg 剂量达到稳态后，西格列汀的血浆 AUC 呈剂量比例增加约 14%。西格列汀的受试者内和受试者间 AUC 变异系数较小（分别为 5.8% 和 15.1%）。西格列汀在健康人和 2 型糖尿病患者中的药代动力学基本相似。

每日一次服用西格列汀二甲双胍缓释片后，西格列汀和二甲双胍在稳态下的中位 T_max分别约为给药后 3 和 8 小时。服用西格列汀二甲双胍速释片后西格列汀和二甲双胍的中位 T_max分别为给药后 3 和 3.5 小时。

西格列汀二甲双胍缓释片在与高脂肪早餐同服后，西格列汀的 AUC 没有改变，平均 C_max降低了 17%，中位值 T_max相对于禁食状态不变。西格列汀二甲双胍缓释片在与高脂肪早餐同服后，二甲双胍的 AUC 增加了 62%，C_max降低了 9%，中位值 T_max比禁食状态晚 2 小时出现。

健康受试者口服 100 mg 剂量后，西格列汀被迅速吸收，峰值血浆浓度（中位数 Tmax）出现在给药后 1 至 4 小时。西格列汀的绝对生物利用度约为 87%。

同时进食高脂饮食对西格列汀的药代动力学没有影响。

在禁食条件下给予 500 mg 盐酸二甲双胍片剂，绝对生物利用度约为 50-60%。单次口服盐酸二甲双胍片剂 500 mg-1500 mg 和 850 mg-2550 mg（约为最大推荐日剂量的 1.3 倍）的研究表明，随着药物剂量增加药物的吸收并没有增加，这不是因为药物的清除发生了改变而是因为药物的吸收减少。

食物可以减少二甲双胍的吸收范围并轻度延缓它的吸收时间，在数值上表现为进食后药物的平均峰值血浆浓度（C_max）降低了约 40%，血浆浓度-时间曲线下的面积（AUC）减少了 25%，另外，与空腹服药相比，进食后再服用 850 mg 的二甲双胍片会使得药物达到峰值血药浓度（T_max）的时间延迟 35 分钟。上述药代动力学的变化的临床意义目前还不清楚。

健康受试者单次静脉注射 100 mg 西格列汀后，稳态下的平均分布体积约 198L，西格列汀可逆性结合血浆蛋白的结合率较低（38%）。

没有对缓释的盐酸二甲双胍的分布进行研究，但是，单次口服 850 mg 剂量的速释盐酸二甲双胍片后，二甲双胍的表观分布容积（V/F）平均为 654±358L。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍向红细胞中的分布很可能与时间有关。在临床上，按照常规给药剂量和给药方案服用二甲双胍片的情况下，二甲双胍在 24-48 小时内达到稳态血药浓度，并且通常<1 μg/mL。

大约 79% 的西格列汀以原形从尿中排泄，代谢是消除的次要路径。口服 100 mg 剂量的西格列汀后的表观终点 t_1/2约为 12.4 小时，肾清除率约为 350 mL/min。

口服给药后，在前 24 小时内通过肾途径消除的吸收药物约 90%，血浆清除半衰期为约 6.2 小时。在血液中，消除半衰期为约 17.6 小时，这表明红细胞团可以是其分布的区域。

在口服¹⁴C 同位素标记的西格列汀之后，约 16% 的放射性同位素以西格列汀代谢物形式排泄。在痕量水平检测到六种代谢物，与西格列汀抑制 DPP-4 酶的行为无关。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是 CYP3A4 及 CYP2C8。

正常受试者静脉单剂量给药研究显示，二甲双胍在尿中以原形排泄，并且不经肝脏代谢（在人体中没有鉴定出代谢物）或胆汁排泄。尚未进行二甲双胍缓释片的代谢研究。

健康受试者口服¹⁴C 同位素标记的西格列汀一周内，约 100% 的放射性同位素被排泄出来，其中粪便中约 13%，尿液中约 87%。

西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阴离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3 可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3 与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种 p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。

二甲双胍主要通过肾排泄。肾清除率大约是肌酸酐清除率的 3.5 倍，这表明肾小管分泌是二甲双胍排泄的主要途径。

尚未进行表征西格列汀和二甲双胍在肾功能不全患者中使用西格列汀二甲双胍缓释片后的药代动力学的研究。

临床试验中可以观察到，与健康对照组受试者相比，在 eGFR 为 30 至小于 45 mL/min/1.73m²的中度肾功能不全的患者西格列汀的血浆 AUC 值升高了 2 倍左右，在重度肾功能不全的患者（包括患有末期肾病（ESRD）进行血液透析的患者）中增加约 4 倍（见【用法用量】）。

肾功能减退患者的血浆和血液的二甲双胍半衰期会延长，肾脏清除率与肌酐清除率成比例下降（见【禁忌】和【注意事项】）。

尚未进行表征肝功能不全患者服用西格列汀二甲双胍缓释片后的西格列汀和二甲双胍药代动力学的研究。

中度肝功能不全（Child-Pugh 评分 7 至 9 分）的患者在服用了西格列汀 100 mg 以后，西格列汀的平均 AUC 和 C_max与对照组相比分别高出了 21% 和 13%。目前认为这种差别可能没有临床意义。目前还没有在重度肝功能不全（Child-Pugh 评分>9）患者中使用的临床经验（见【注意事项】）。

目前尚无二甲双胍在肝功能不全患者中的药代动力学研究。

根据群体药代动力学分析或对现有药代动力学数据的综合分析，体重指数、性别和种族对西格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。当考虑年龄对肾功能的影响时，根据群体药代动力学分析，年龄对于西格列汀的药代动力学不具有临床意义的影响。老年受试者（65-80 岁）西格列汀的血药浓度比青年受试者高出大约 19%。

有限的来自健康老年受试者的二甲双胍对照药代动力学研究数据表明，与健康年轻受试者相比，二甲双胍的总血浆清除率降低，半衰期延长，C_max升高。从这些数据看，似乎二甲双胍药代动力学随患者年龄的变化主要与肾功能的变化有关。

按照性别进行分析，二甲双胍在正常受试者和患有 2 型糖尿病的患者之间的药代动力学参数没有显著差异。在对 2 型糖尿病患者的对照临床研究中，二甲双胍在男性和女性中的抗高血糖作用类似。

没有进行针对种族的二甲双胍药代动力学参数研究。二甲双胍在 2 型糖尿病患者的对照临床研究中，抗高血糖作用在白人（n = 249），黑人（n = 51）和西班牙裔（n = 24）中相当。

尚未在儿童患者中进行西格列汀的药代动力学研究。

每日两次给予多倍剂量的西格列汀（50 mg）和二甲双胍（1000 mg）没有显著改变 2 型糖尿病患者西格列汀或二甲双胍的药代动力学参数。

尚未进行针对本品的药代动力学药物相互作用研究，然而，已经对本品（西格列汀和盐酸二甲双胍缓释片）的各个组分进行了这样的研究。

西格列汀不是 CYP 同工酶 CYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19 或 2B6 的抑制剂，并且不是 CYP3A4 的诱导剂。西格列汀是 p-糖蛋白底物，但不抑制 p-糖蛋白介导的地高辛转运。基于这些结果，利用这些途径的其他药物不太可能与西格列汀起相互作用。

西格列汀不与血浆蛋白广泛结合。因此，由血浆蛋白结合置换介导的药物与西格列汀产生临床上有意义的药物相互作用的倾向非常低。

在临床研究中，西格列汀并未显著改变二甲双胍、格列本脲、辛伐他汀、罗格列酮、地高辛、华法林或口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）的药代动力学（表 4），证明西格列汀与 CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、p-糖蛋白和有机阳离子转运体（OCT）底物发生药物相互作用的倾向性较低。

下表（表 5）的临床数据表明西格列汀不易与联合服用的药物之间发生临床显著的相互作用。

目前无西格列汀二甲双胍缓释片的非临床安全性的研究数据，以下数据来源于西格列汀和二甲双胍单药的研究结果。

遗传毒性：西格列汀在有或无代谢活化时，Ames 试验、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验、CHO 细胞体外细胞遗传学试验、体外大鼠肝细胞 DNA 碱性洗脱试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠经口给予西格列汀 125、250 和 1000 mg/kg，雄性大鼠于交配前、交配期间以及计划的中止期间（总共大约 8 周）给药 4 周，雌性大鼠自交配前 2 周至孕妊娠第 7 日给药。在 125 mg/kg 剂量组未见对生育力的不良反应（按 AUC 比较，暴露量大约是人最大临床推荐剂量（MRHD）100 mg/日时人体药物暴露量的 12 倍）。在中高剂量时，雌性大鼠中未观察到与剂量相关的药物重吸收增加（按 AUC 比较，暴露量大约是 MRHD 的 25 倍和 100 倍）。大鼠、兔于器官发生期（妊娠第 6-20 天）分别给予西格列汀 250 mg/kg/日、125 mg/kg/日（按 AUC 计算，分别相当于 MRHD 100 mg 的 30 倍、20 倍），未见致畸作用。妊娠大鼠经口给药剂量达 1000 mg/kg/日时，可见与母体毒性相关的胚胎肋骨畸形发生率轻度升高。雌性大鼠于妊娠第 6 天至分娩后第 21 天给予西格列汀剂量达 1000 mg/kg，未见对子代大鼠功能和行为的毒性作用。西格列汀可经哺乳大鼠的乳汁分泌，可经妊娠大鼠和妊娠兔的胎盘转运。

致癌性：小鼠 2 年经口给予西格列汀 50、125、250 和 500 mg/kg/日（按 AUC 计算，相当于 MRHD 的 70 倍），未见肿瘤发生率增加。大鼠 2 年经口给予西格列汀 50、150 和 500 mg/kg/日，在 500 mg/kg/日组雄性和雌性大鼠中可见合并肝腺瘤/癌的发生率增加（按 AUC 计算，500 mg/kg/日相当于 MRHD 100 mg/日的 60 倍）。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为 150 mg/kg/日（按 AUC 计算，相当于 MRHD 的 20 倍）。

遗传毒性：二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠给予二甲双胍，剂量达 600 mg/kg/日（按体表面积计算，约相当于人最大推荐日剂量的 3 倍），未见对生育力的影响。大鼠和兔于器官发生期给予二甲双胍，剂量达 600 mg/kg/日（按体表面积计算，分别约为临床剂量 2000 mg 的 2 倍和 6 倍），未见对发育的不良影响。

致癌性：SD 大鼠长期致癌性研究中，雄性给予二甲双胍 150、300 和 450 mg/kg/天，雌性 150、450、900 和 1200 mg/kg/天（按体表面积比较，雄性剂量约为 MRHD 2000 mg 的 2、4 和 8 倍，雌性约为 3、7、12 和 16 倍）均未见致癌性。Tg.AC 转基因小鼠致癌性研究中，二甲双胍剂量达 2000 mg，未见致癌性。