安龙平（盐酸吡格列酮胶囊）

对于2 型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。

2 型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在 2 型糖尿病的初始治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。

妊娠类型 C。在器官发生过程中，大鼠口服 80 mg/千克，兔口服 160 mg/千克（基于 mg/米 2，分别约为人最大推荐口服剂量的 17 倍和 40 倍），未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达 30 mg/千克/日和以上（基于 mg/米²，约相当于 10 倍人最大推荐口服剂量）时，可观察到过期产和胚胎毒性（表现为种植后流产增加，发育延迟和出生体重下降）。在大鼠的后代中，未见功能性或行为毒性。兔口服剂量达 160 mg/千克（基于 mg/米²，约相当于人最大推荐口服剂量的 40 倍）时，可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服 10 mg/千克和以上剂量（基于 mg/米²，约为人最大推荐口服剂量的 2 倍）时，其后代体重下降，出现出生后发育迟缓。

在女性方面，尚无足够且控制良好的研究。只有当对胎儿潜在的好处超过潜在风险时，才应在孕期使用盐酸吡格列酮。因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天异常和新生儿患病率、死亡率升高相关，大部分专家建议，怀孕期间使用胰岛素尽量将血糖控制到正常水平。

哺乳期母亲

在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否将盐酸吡格列酮分泌入乳汁。因为许多药物可分泌入乳汁，母乳喂养的妇女不应使用盐酸吡格列酮。

一般盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。

低血糖症：当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其他口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。

排卵：绝经期前不排卵的胰岛素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括盐酸吡格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一，这些患者如不采取有效避孕措施，则有怀孕的风险。

血液学： 盐酸吡格列酮可能造成血红蛋白和红细胞压积的降低。就所有临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗组病人的血红蛋白指标降低了 2% 到 4%。这一变化主要出现在治疗开始的 4 到 12 周时，之后基本保持平稳。这些变化可能与血浆容积增加有关，在血液学方面无重要的临床意义。

水肿：水肿病人使用盐酸吡格列酮时应谨慎。在 2 型糖尿病双盲临床试验中，曾有盐酸吡格列酮治疗病人发生轻到中度水肿。

心脏：在临床前的试验中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血浆容积增加和由前负荷增加引起的心脏肥大。有 334 名 2 型糖尿病患者参加、为期 6 个月的安慰剂对照研究和一有至少 350 名 2 型糖尿病的长期（1 年或以上）开放性研究中，超声心动显示，盐酸吡格列酮治疗病人平均左室质量指数无显著增加，平均心脏指数无显著降低。

在排除了按照纽约心脏病学协会（NYHA）标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人后，在临床试验中未见与容量增加有关的严重心脏不良反应（如充血性心力衰竭等）。在盐酸吡格列酮临床试验中，不包括以 NYHA 标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人。对于 NYHA 标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人，盐酸吡格列酮不宜使用。

对肝脏的影响：曲格列酮是噻唑烷二酮类中的另一药物，它有体质特异的肝毒性。上市后的临床应用中，曾报道过罕见的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的 2 型糖尿病病人对照临床试验中，与安慰剂相比，曲格列酮组具有临床意义的肝酶升高（ALT 超过 3 倍正常上限）更多见，还报道了很少见的可逆性黄疸病例。

在世界范围内的临床研究中，共有超过 4500 名受试者接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床研究中，超过 2500 名 2 型糖尿病病人使用了盐酸吡格列酮。结果未发现有药物引起的肝毒性和 ALT 升高。

在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526 名盐酸吡格列酮治疗病人中共有 4 名（0.26%），793 名安慰剂治疗病人中共有 2 名（0.25%）出现过 ALT 超过正常上限 3 倍的情况。盐酸吡格列酮治疗病人 ALT 的升高是可逆的，且不一定与盐酸吡格列酮治疗有关。

尽管无临床数据显示盐酸吡格列酮存在肝毒性或可使 ALT 升高，但吡格列酮与曲格列酮在结构上相似，而后者有体质特异性的肝毒性，并曾有罕见病例出现肝衰竭、肝移植和死亡。将来盐酸吡格列酮投入广泛临床使用后，会有规模更大、持续时间更长的临床对照试验，会有上市后的临床数据，这样，盐酸吡格列酮对肝脏是否安全将更明确。在此之前，我们建议接受盐酸吡格列酮治疗的患者进行定期的肝酶测定。在开始盐酸吡格列酮治疗前，所有病人均应测定血清 ALT（丙氨酸转氨酶）水平，在治疗的第一年，每两个月再行测定，之后此项检查也应定期进行。当有症状提示病人肝功能异常，如：恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等时，也应进行肝功能测定，是否继续盐酸吡格列酮治疗，应在实验室测定基础上进行临床判断。如出现黄疸，应停药。

如病人有活动性肝病的证据或 ALT 水平超过正常上限 2.5 倍，不应服用本品治疗。在基线测定或盐酸吡格列酮治疗期间，肝酶轻度升高（ALT 水平在 1 到 2.5 倍正常上限之间）的病人，应加以评估，判断肝酶升高的进程。对肝酶轻度升高的病人，盐酸吡格列酮治疗的开始和继续都应谨慎，应进行适当的临床随访，包括更频繁的肝酶监测。如血清转氨酶水平再升高（ALT 超过 2.5 倍正常上限），肝功能检查应更频繁，直到肝酶水平恢复正常或回到治疗前水平。如 ALT 超过 3 倍正常上限，应尽快重复检验。如 ALT 水平仍超过 3 倍正常上限或病人出现黄疸，盐酸吡格列酮治疗应中止。对于使用曲格列酮时出现过肝脏问题、肝功能异常或黄疸的病人，目前尚无数据说明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮时出现黄疸的病人不应使用盐酸吡格列酮。使用曲格列酮时肝酶正常的病人，当换用盐酸吡格列酮时，我们建议在开始盐酸毗格列酮治疗前，至少有一周的清洗期。

实验室检查

为监测血糖对盐酸吡格列酮的反应，应定期测定 FBG 和 HbA_1C。

所有病人在开始治疗前及治疗中均应定期进行肝酶监测。

病人宣教

对病人进行如下宣教是很重要的。病人应坚持饮食控制，定期测定血糖和糖化血红蛋白水平。在应激，如发热、外伤、感染、手术等期间，治疗可能需要调整，应提醒病人及时咨询。

应告知病人，治疗开始前要抽血检查肝功能，同样的检查在治疗的第一年每两个月进行一次，以后也要定期进行。应告知病人，有无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等情况时，应及时就医。

应告知病人，盐酸吡格列酮每日服药一次，服药与进餐无关。如漏服，次日不应加倍服药。

当与胰岛素或其他口服降糖药联合应用时，会有发生低血糖的风险，以及其症状、治疗和易导致低血糖发生的情况均应向病人及家属说明。

对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人，盐酸吡格列酮治疗可能使排卵重新开始，有可能需考虑采取避孕措施。

据国外文献报道，一日 1 次口服给药 24 小时后，总吡格列酮（吡格列酮及其活性代谢产物）血清浓度仍比较高。7 天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ （M-Ⅲ）和Ⅳ（M-Ⅳ），血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的 30%~50%，占血清浓度时间曲线下面积（AUC）的 20%~25%。分别给药 15 mg/日及 30 mg/日，吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度（C_max）、AUC 和谷血清浓度（C_max）均成比例增加。而以 60 mg/日给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。

吸收：口服给药后，空腹情况下，30 分钟后可在血清中测到吡格列酮，2 小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时问推迟到 3~4 小时，但不改变吸收率。

分布：单剂给药后吡格列酮的平均表观分布容积（Vd/F）是 0.63±0.41（平均值±标准差）升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高（>99%），主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物 M-Ⅲ和 M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高（>98%）。

代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在 2 型糖尿病动物模型中，代谢产物 M-Ⅲ、M-Ⅳ（吡格列酮的羟基化衍生物）和 M-Ⅲ（吡格列酮的酮代谢产物）均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有 M-Ⅲ和 M-Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的 30%~50% 和总 AUC 的 20%~25%。

当与表达人的 P₄₅₀或人肝微粒体一起孵育时，吡格列酮主要形成 M-Ⅳ，也生成少量的 M-Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素 P₄₅₀的主要同功酶为 CYP2C8 和 CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的 CYP1A1 也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达 85% 的吡格列酮经肝代谢。与人 P₄₅₀肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制 P₄₅₀活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导 CYP3A4 生成。

排泄和清除：空腹给药后，约相当于 15% 到 30% 剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究，大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除。吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为 3~7 小时和 16~24 小时。计算出的吡格列酮表观清除率（CL/F）为 5~7 升/小时。

特殊人群

肾功能不全：在中度（肌酐清除率 30~60 毫升/分钟）至重度（肌酐清除率<30 毫升/分钟）肾功能不全的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和 M-Ⅳ的血清清除半衰期与在正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整。肝功能不全：与正常对照相比，肝功能不全（Child-Pugh 分级 B 或 C）患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约 45%，而平均 AUC 值不变。

如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶（ALT）水平超过正常高限的 2.5 倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗。

老年人：与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度无明显变化，AUC 值略高，最终半衰期略长。这些变化没有什么重要的临床意义。

儿童：尚无儿童的药代动力学数据。

性别：女性中，平均 C_max和 AUC 值增加 20% 到 60%。无论单药，还是与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白 A_1C（HbA_1C）基线浓度的降低，女性比男性大一些（HbA_1C均值的差别平均为 0.5%）。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。

种族：尚未获得不同种族的药代动力学数据。

重复给药毒性：小鼠（ 100 mg/kg）、大鼠（ ≥ 4 mg/kg）和犬（3 mg/kg）经口重复给予本品（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 11、1 和 2 倍），均发现心脏增大。在大鼠经口给药 1 年的试验中，160 mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 35 倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物提前死亡。猴口服本品剂量 ≥ 8.9 mg/kg（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 4 倍）13 周，也发现心脏增大，但给药 52 周，剂量达 32 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 13 倍）却未见心脏增大。

遗传毒性：Ames 试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT 和 AS52/XPRT）、CHL 细胞体外细胞遗传学试验、非程序性 DNA 合成试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达 40 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 9 倍），对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达 80 mg/kg、家兔达 160 mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 17 和 40 倍），均未见致畸性。大鼠经口给药剂量 ≥ 40 mg/kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为 160 mg/kg 时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量 ≥ 10 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 2 倍），仔鼠出生后发育延迟（体重下降）。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。

本品能在大鼠的乳汁中分泌，但人乳汁中是否分泌本品尚不清楚。由于许多药物通过人乳汁排泄，故哺乳妇女不应使用本品。

致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 63 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 14 倍），结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量 ≥ 4 mg/kg（按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等）时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 100 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 11 倍），结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的 1800 多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。