克龄蒙（戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装）

日历式包装，每盒含戊酸雌二醇片 11 片及雌二醇环丙孕酮片 10 片。戊酸雌二醇片每片含戊酸雌二醇 2 mg，雌二醇环丙孕酮片每片含戊酸雌二醇 2 mg 及醋酸环丙孕酮 1 mg。

下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素补充治疗（HRT）。如果在 HRT 用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药。

妊娠和哺乳

未确诊的阴道出血

已知或可疑乳腺癌

已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤

现有或既往有肝脏肿瘤病史（良性或恶性）

脑膜瘤或脑膜瘤病史

重度肝脏疾病

静脉或动脉血栓高危因素

急性的动脉血栓栓塞性疾病（如心肌梗死，卒中）

活动性深静脉血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史

重度高甘油三酯血症

已知对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装中的任何成份过敏

尽管在治疗期间凝血因子短期内不会改变，如遇下述情况，通常同样不应使用本品（为谨慎起见，原因是目前还没有足够的流行病学资料）；

引起栓塞的心脏病

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装含戊药酸雌二醇片以及戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮复方片。

戊酸雌二醇：戊酸雌二醇是一种 17β-雌二醇的前体药物，活性与内源性人雌二醇相同，可作为绝经后女性雌激素缺乏替代治疗并缓解相关的症状。

醋酸环丙孕酮：醋酸环丙孕酮是合成的羟孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的作用。

戊酸雌二醇

吸收

戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇及戊酸。同时，雌二醇进一步代谢，如分解为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约 3% 的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度。

分布

通常服药后 4-9 小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为 30pg/mL。服药后 24 小时内，血清雌二醇水平下降至约 15pg/mL。

雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）结合。血清中雌二醇未结合的部分约为 1-1.5%，与 SHBG 结合的部分为 30-40%。

雌二醇在单次静脉给予后的表观分布容积约为 1L/kg。

代谢

外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐、葡萄糖醛酸化物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。

清除

单次静脉使用后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范围在 10-30 mL/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。

稳态情况

多次给药后，观察到血清雌二醇水平较单次剂量时约高 2 倍。雌二醇浓度的平均值在 30（最低值）-60（最高值）pg/mL 之间。雌酮作为一个雌激素活性较低的代谢产物，血清浓度约升高 8 倍。硫酸雌酮浓度约升高 150 倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后 2-3 天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。

醋酸环丙孕酮

吸收

口服后，醋酸环丙孕酮在很大的剂量范围内吸收迅速而且完全。口服后醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度约为口服剂量的 88%。

分布

单次给予醋酸环丙孕酮 1 mg 后 1-2 小时，醋酸环丙孕酮的最高血清浓度约为 8 ng/mL。随后，醋酸环丙孕酮的血清水平呈双相下降，半衰期各为 0.8 小时及 2.3 天。

醋酸环丙孕酮几乎专一地与血清白蛋白结合。血清中总醋酸环丙孕酮浓度的约 3.5-4% 不与蛋白结合。醋酸环丙孕酮与血浆蛋白的结合主要为非特异性的，因为只有小部分与不耐热的蛋白，如性激素结合球蛋白（SHBG）及皮质醇结合球蛋白（CBG）结合，这表明 SHBG 的变化不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。

生物转化

醋酸环丙孕酮通过各种途径进行代谢，包括羟化与结合。人体血清中的主要代谢产物是 15β-羟基衍生物。

清除

醋酸环丙孕酮的总血清清除率为 3.6 mL/min/kg。剂量的一部分以原形从胆汁中排除，剂量的大部分以代谢产物的形式，按尿液/胆汁为 3：7 的比例排除，半衰期约为 1.9 天。血清中的代谢产物以相似的半衰期 1.7 天清除。

稳态情况

由于血清中醋酸环丙孕酮的半衰期长，可以预期，一个治疗周期期间的醋酸环丙孕酮以 2-2.5 的系数在血清中蓄积。

遗传毒性

戊酸雌二醇：雌二醇大多数致突变性试验结果为阴性。但在高浓度下能够诱导染色体突变（非整倍体和结构变化）。

醋酸环丙孕酮：醋酸环丙孕酮遗传毒性试验结果为阴性。但醋酸环丙孕酮能诱导大鼠、猴和人肝细胞中 DNA 加合物形成以及 DNA 修复活性增加。

生殖毒性

戊酸雌二醇皮下或肌肉注射给药，较低剂量下就具有胚胎毒性。

大鼠、兔、犬和豚鼠产前暴露于醋酸环丙孕酮，可导致胎仔雄性性腺异常（雌性化）。醋酸环丙孕酮在小鼠器官发生期及发生期之前单次给药可出现胚胎毒性，包括胚胎致死性或致畸效应。在对性激素敏感的生殖器官分化期给予高剂量醋酸环丙孕酮可导致雄性胎仔的雕性化。

致癌性

戊酸雌二醇：在一项大鼠经口给药戊酸雄二醇 2 年致癌性试验中，可见垂体瘤以及良性和恶性乳腺肿瘤发生率增加。雌二醇及其酯类在大鼠和猴中增加垂体和乳腺肿瘤的发生率，增加仓鼠肾脏肿瘤的发生率，增加小鼠泌尿生殖、睾丸和淋巴肿瘤的发生率。另外，雄二醇酯类对化学方法诱导的肝脏肿瘤有促进作用。

醋酸环丙孕酮：醋酸环丙孕酮诱导大鼠、猴和人肝细胞中 DNA 加合物形成以及 DNA 修复活性增加。在暴露于推荐治疗剂量时可能会导致 DNA 加合物的形成，体内试验中，在雌性大鼠中可见酶表达修饰的、可能为肿瘤前病变的肝细胞病灶的发生率增加；在携带一种细菌基因作为突变标记的转基因大鼠中可见突变频率增加。

尚未进行戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮联合用药的致癌性研究。长期雌激素给药可能使患乳腺癌的风险增加，戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮联合用药理论上可以防止雌激素替代治疗时子宫内膜癌发生率增加。