森得宁（托卡朋片）

托卡朋是一种选择性和可逆性的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。COMT 的功能是清除有生物活性的儿茶酚及其它一些羟基代谢物,在脱羧酶抑制剂存在时,COMT 为大脑和外周左旋多巴转化为 3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸(3-OMD)的主要代谢酶。

托卡朋的确切作用机制尚不清楚,但很可能与其抑制 COMT 并改变左旋多巴的血浆药代动力学特点有关。当托卡朋与左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂(如卡比多巴)联合使用时,血浆左旋多巴水平较单用左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂时的维持时间更长,可能因此导致大脑中更持久的多巴胺能激活,从而对帕金森氏病人的体征和症状产生更强的缓解作用,并增加左旋多巴的不良作用,有时需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋进入中枢神经系统的量很小,但在动物上已表现出对中枢 COMT 活性的抑制作用。

托卡朋的药代动力学在 50 mg 至 400 mg 剂量范围内呈线性,这不依赖于左旋多巴/卡比多巴联合给药。

托卡朋的清除半衰期是 2 至 3 小时,且无明显药物蓄积。在 100 mg 或 200 mg 一日三次的剂量时,Cmax 分别约为 3 μg/ml 和 6 μg/ml。

托卡朋吸收迅速,其 tmax 约为 2 小时。口服后,绝对生物利用度约 65%。在给予托卡朋之前 1 小时或之后 2 小时内进食可降低相对生物利用度 10% 至 20%。

托卡朋的稳态分布容积很小(9L),因其高血浆蛋白结合率而不广泛分布入组织。在 0.32 至 210 μg/ml 的浓度范围内,其血浆蛋白结合率>99.9%。体外试验已经显示托卡朋主要与血清白蛋白结合。

托卡朋在排泄之前几乎完全被代谢,在尿中仅发现很小量(占使用剂量的 0.5%)的原形。

托卡朋的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化;与葡萄糖醛酸轭合而失活。此外,这种化合物被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)甲基化成为 3-氧-甲基-托卡朋, 托卡朋被代谢成为一种初级醇(甲基羟化),随后再被氧化成羟酸,体外试验提示可能被细胞色素 P450 3A4 和 P4502S6 所催化。仅在很小的程度上降解成胺及随后发生 N-乙酰化作用。口服 14C 标记的托卡朋后,60% 的标记物随尿排出,40% 随粪便排出。托卡朋是一种低排泄率的药物(排泄率 = 0.15%),它具有中等度的系统清除率,约 7L/小时。

托卡朋的药代动力学在不同性别、年龄、体重和种族中无明显差异。

肾损害: 尚未特别在肾脏损害患者中进行托卡朋的药代动力学研究,然而,在临床试验期间, 已用群体药代动力学方法调查了肾功能与托卡朋药代动力学的关系。400 多例患者的资料已经肯定在很宽的肌酐清除率范围内(30 ml/min 至 130 ml/min),托卡朋的药代动力学不受肾脏功能的影响。这一点可由下列事实加以解释, 即仅有可忽略不计的未经变化的托卡朋(0.5%)随尿排出。托卡朋的葡萄糖醛酸轭合物主要随尿排出, 但也随胆汁排出,这种稳定的、无活性的代谢产物的积累,对于肌酐清除率在 25 ml/min 以上肾损害患者, 不会构成威胁(见用法用量)。由于托卡朋有很高的蛋白结合率,血液透析不会明显清除托卡朋。

据文献报道在健康老年志愿者中进行托卡朋的药代动力学及药效学的研究结果表明,每次口服托卡朋 200 mg,每天三次,Cmax 为 6 ～7 mg?L-1,AUC 约为 24～27mgL-1?h-1;其药代动力学呈线性相关,且吸收和清除都很快,终末半衰期的为 2 小时。

在代谢激活条件下,托卡朋的体外小鼠淋巴/胸苷激酶试验具有致染色体畸变作用。在 Ames 试验、体外 V79/HPRT 基因突变试验或程序外 DNA 合成试验上,托卡朋未显示致突变作用。在体外培养的人淋巴细胞或体内小鼠微核试验上未见致染色体畸变作用。

托卡朋大鼠给药剂量达 300 mg/kg/d(以 mg/m2 计,为人用剂量的 5.7 倍)时,对生育力及一般生殖行为未见影响。

器官形成期怀孕大鼠和家兔托卡朋给药剂量分别为 300 mg/kg/day 和 400 mg/kg/day(以 mg/m2 计,分别为推荐日临床用量的 5.7 和 15 倍)时未见致畸作用。但是,100 mg/kg/day 及以上剂量时,家兔的流产率增加。大鼠 300 mg/kg 及家兔 400 mg/kg 剂量下可见母体毒性(体重增加减少、死亡)。雌性大鼠妊娠末期及哺乳期给予托卡朋 250/150 mg/kg/day(妊娠末期由于母体的高死亡率,剂量由 250 降至 150 mg/kg/day),出现窝仔数减小、雌性仔鼠生长和学习能力受损。

临床上往往将托卡朋与左旋多巴/卡比多巴联合使用,后者已知可引起家兔内脏及骨骼畸形。怀孕家兔器官形成期联合给予托卡朋(100 mg/kg/day)与左旋多巴/卡比多巴(80/20 mg/kg/day)后,与左旋多巴/卡比多巴单独应用比较,胎仔畸形发生率(主要是外部和足指骨骼缺陷)增加。此时托卡朋的暴露量(以 AUC 计)为人预期的 0.5 倍,左旋多巴的血浆暴露量高于治疗条件下人的 6 倍。在大鼠胚胎-胎仔发育研究中,托卡朋(10、30 和 50 mg/kg/day)与左旋多巴/卡比多巴(120/30 mg/kg/day)联合使用及左旋多巴/卡比多巴单独应用,结果胎仔体重降低,此时托卡朋的暴露量为人预期的 0.5 倍或更高,左旋多巴的暴露量为人预期的 21 倍或更高。单独给予托卡朋剂量高达 50 mg/kg/day(为人预期血浆暴露量的 1.4 倍)时未出现胎仔体重降低。

动物研究显示,托卡朋可经雌性大鼠乳汁分泌。尚不知托卡朋是否经人乳分泌。由于许多药物有在人乳中分泌,哺乳妇女应慎用。

采用掺食法进行了托卡朋大、小鼠的致癌性研究。小鼠给药剂量为 100、300、800 mg/kg/day(相当于推荐日临床用量 600 mg 时暴露量的 0.8、1.6 和 4 倍),给药周期为 80(雌性)或 95(雄性)周。

大鼠给药剂量为 50、250 和 450 mg/kg/day(雄性大鼠托卡朋暴露量为人暴露量的 1、6.3 和 13 倍,雌性大鼠的为 1.7、11.8 和 26.4 倍),给药周期为 104 周。在暴露量相当于人的 26.4 倍时,雌性大鼠子宫腺癌的发生率增加。有证据显示大鼠出现了肾小管损伤和肾小管肿瘤形成。中、高剂量组雌性大鼠肾小管细胞腺瘤的发生率低,中、高剂量组雄性和高剂量组雌性大鼠出现了肾小管细胞癌, 其中高剂量组雄性大鼠出现具有统计学意义的增加。暴露量为人暴露量的 1(雄性)或 1.7(雌性)倍时, 未见有肾肿瘤。