邦罗力（伊班膦酸注射液）

2 mL：2 mg（以伊班膦酸计）；6 mL：6 mg（以伊班膦酸计）

对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。

未纠正的低血钙者禁用。

儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。

严重肾功能不全者禁用。

伊班膦酸对骨的作用基于其与骨骼矿物基质中羟基磷灰石的结合。伊班膦酸可抑制破骨细胞介导的骨重吸收。伊班膦酸抑制破骨细胞的活性，减少骨重吸收和更新。对于绝经妇女，伊班膦酸可减低已升高的骨更新率，使得平均骨净重增加。

在绝经妇女中的研究显示，伊班膦酸钠注射液（0.5 mg-3 mg）可引起骨重吸收抑制的生化改变，包括骨胶原蛋白降解生化标志物（I 型胶原蛋白C 端交联[CTX]）减少。由于骨重吸收和骨形成的偶联性质，骨形成指标（骨钙蛋白）的改变晚于骨重吸收指标。

动物研究显示，伊班膦酸是破骨细胞介导的骨重吸收的抑制剂。生长大鼠胫骨干骺端组织学检测结果显示，伊班膦酸抑制骨重吸收，增加骨容量。伊班膦酸皮下注射给药 5 mg/kg/天，未见受损矿化证据。该剂量为该模型最低抗重吸收剂量 0.005 mg/kg/天的 1000 倍，是卵巢切除老年大鼠最佳抗重吸收剂量 0.001 mg/kg/天的 5000倍。上述试验结果提示，治疗剂量的伊班膦酸钠注射液不太可能引起骨软化。

卵巢切除大鼠、猴长期每天给予或间隔给予伊班膦酸，可见骨更新抑制、骨量增加。通过分别比较体表面积标准化的累积剂量（mg/m²）和由线下面积（AUC）当伊班膦酸剂量为人体静脉注射剂量（每 3 个月 3 mg）的 4-8 倍时，大鼠、猴的脊椎骨密度、骨小梁密度、生物力学强度可见剂量依赖性增加。伊班膦酸可使尺骨和股骨颈的骨量与强度保持正相关。在伊班膦酸存在时，新生骨组织结构正常，未见矿化障碍。

分布

静脉注射 2-6 mg，伊班膦酸钠药时曲线下面积与剂量相关，随剂量增大、面积增加。静脉用药后，伊班膦酸钠或迅速与骨结合或经尿排出。人体中伊班膦酸钠的表观分布容积至少是 90L，从血液到达骨组织的药量占血液循环的 40-50%。体外研究显示，伊班膦酸钠浓度范围介于 20 到 2000 ng/mL、伊班膦酸钠与人血清蛋白结合率约为 86%，因此由于相互取代而发生药物-药物相互作用的可能性很低。

代谢

没有证据表明伊班膦酸钠在人体内被代谢。

伊班膦酸盐在体外不会抑制人体 P450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4。

伊班膦酸盐不经肝脏代谢，不会抑制肝细胞色素 P450 系统。伊班膦酸钠盐经肾排泄消除。根据大鼠研究，伊班膦酸盐分泌路径似乎不包括参与其他药物排泄的酸或碱转运系统。

消除

未被骨吸收的伊班膦酸钠以原形形式从肾脏排泄（占静脉给药的 50-60%）。其血浆消除呈多相形式，药物与骨结合和经肾脏排泄后，浓度迅速下降，在静脉注射 3 h 内或口服 8 h 内隆至峰值的 10%，由骨骼再次入血消除速度变慢。观察到的半衰期与使用剂量和研究方法的敏感性有关，静脉输注 2 和 4 mg 伊班膦酸盐后 2 小时的观察表观终末半衰期分别为 4.6 到 15.3 小时和 5 到 25.5 小时。

静脉给药后，伊班膦酸钠的总清除率较低，平均值 84-160 mL/min。肾脏清除率（健康的绝经后女性中为 60 mL/min）约占总清除率的 50-60%，并与肌酐清除率相关。总清除率和肾脏清除率的差值被认为是骨骼吸收的量。

性别

伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。

种族

在对伊班膦酸钠处置方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。

肾脏功能损害者

有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率（CLcr）呈线性相关。

单次静脉滴注伊班膦酸钠 0.5 mg，肌酐清除率在 40-70 mL/min 的患者的暴露剂量比>90 mL/min 的患者增加 55%，<30 mL/min 的患者的暴露剂量比健康受试者增加 2 倍多。单次静脉滴注伊班膦酸钠 6 mg（15 分钟）后，与健康受试者相比，轻度和中度肾脏功能损害者的平均 AUC_{0-24 h}分别增加 14% 和 86%。平均 Cmax 在轻度肾脏功能损害中没有升高，中度肾脏功能损害者升高了 12%。虽然没有证据表明伊班膦酸钠暴露剂量的增加可降低患者的耐受性，然而，推荐患者在使用伊班膦酸钠注射液时，应适当调整使用的剂量和时间。（参见【用法用量】肾脏功能不全者用药）

肝功能损害者

由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺乏相应的药代动力学研究。

老年

在多变量分析中，年龄不是影响药代动力学参数的独立因素。当肾脏功能随年龄增长而降低时，肾脏功能是唯一需要考虑的因素（参见肾脏功能损害者的部分）。

儿童和青少年

没有伊班膦酸在这些年龄组应用的数据。

每日口服

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究考察每日口服伊班膦酸钠 2.5 mg 的安全有效性。试验共入组 2946 名绝经后妇女，55-80 岁，腰椎（L_1-4）骨密度 T 值（-2）-（-5），并有过 1-4 处骨折史。患者每天补充 400IU 维生素 D 和 500 mg 钙并随机接受伊班膦酸钠 2.5 mg 连续口服、20 mg 间断口服或安慰剂治疗。主要疗效指标为治疗 3 年后患者椎体骨折的发生率。

试验结果：治疗 3 年后，椎体骨折发生率安慰剂组为 9.6%，2.5 mg 组为 4.7%，发生骨折的相对风险降低了 52%，两组差异显著（p = 0.0003）。与安慰剂组相比 2.5 mg 组腰椎骨密度持续增加，治疗 6 个月时及以后时间点都有显著性差异。治疗 3 年后，2.5 mg 组腰椎骨密度增加 6.4%，安慰剂组仅增加 1.4%。同时，2.5 mg 组全髋、股骨颈和大转子骨密度也显著增加。

每 3 个月一次静脉注射

一项多中心、随机、双盲非劣效研究（DIVA）研究考察每 3 个月一次静脉注射伊班膦酸钠 3 mg 的安全有效性（BM 16550）。试验共入组 1358 名绝经后骨质疏松症妇女，腰椎 L_2-4骨密度 T值<-2.5。在每天补充 400IU 维生素 D 和 500 mg 钟的基础上，对照组每日口服伊班膦酸钠 2.5 mg，治疗组每 3 个月静脉注射一次 3 mg 伊班膦酸钠。主要疗效指标为治疗 1 年后患者骨密度的变化。

试验结果：治疗 1 年后，腰椎和全髋骨密度增加率，3 mg 静脉注射组（429 例）分别为 4.5% 和 2.1%。口服组（434 例）为 3.5% 和 1.5%，两组有显著性差异（p<0.001）。同时，静脉注射组股骨颈和大转子骨密度的增加也显著高于口服组。

乳腺癌骨转移骨相关事件：

一项伊班膦酸钠预防乳腺癌骨转移骨相关事件的随机、安慰剂对照临床试验（MF4265），在 96 周的观察期内，患者给予伊班膦酸钠 6 mg 静脉滴注治疗（1 h），每 3-4周一次。主要疗效指标为骨骼患病周期率（SMPR），包括需要放射治疗的骨折/即将骨折、需手术治疗的骨折、椎体和非椎体骨折在内的骨骼相关事件（SREs）的复合疗效指标。

试验结果：6 mg 组（154 例）SMPR 为 1.19，安慰剂组（154 例）为 1.48，有显著统计意义（p = 0.004）；与安慰剂组相比，6 mg 组发生 SREs 风险降低了 40%（RR = 0.60，p = 0.003）。同时，在整个观察期内，6 mg 组患者骨痛评分显著降低并持续保持在基线水平以下（p<0.001），与安慰剂组相比，生活质量都显著改善（p = 0.004）。在一项比较伊班膦酸钠静滴 1 小时或 15 分钟安全性的临床研究中入组 130 例乳腺癌骨转移患者，肌酐清除率>50 mL/min，接受 6 mg 伊班膦酸钠治疗，静滴时间 15 分钟或 1 小时，每 3-4 周一次，疗程 6 个月。结果：两组患者肾功能无差异，15 分钟静滴与 1 小时静滴安全性一致，并没有出现新的安全性问题。

恶性肿瘤引起的高钙血症：

在恶性疾病引起的高钙血症患者临床研究中，观察到伊班膦酸抑制肿瘤引起的骨质溶解、特异性治疗肿瘤引起的高钙血症的典型变化，即血清钙水平和尿中钙排泄量下降。

在 4 项单次静脉注射伊班膦酸钠上市前临床试验中，累计入组 343 例高钙血症患者，进行了 4 周的观察。其中 50 名患者接受了第二次给药和至少为期 4 周的观察期。所使用的剂量如下：

研究 MF4104 和 MF4223 包含了水化后基线白蛋白校正的血清钙水平>2.7 mmol/L 的患者，但只有白蛋白纠正血钙浓度>3.0 mmol/L 的患者被纳入了研究 MF4302 和 MF4345。

临床试验显示，在推荐的治疗剂量范围内，经恰当水化后基线白蛋白校正的血清钙水平>3.0 mmol/L 的患者应答率和相应的置信区间见下表所示：

对于这些患者和剂量，达到正常血钙的中位时间为 4 至 7 天。再复发中位时间（白蛋白校正血清钙重新增加超过 3.0mmol/L）为 18 至 26 天。

伊班膦酸 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞突变试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核结果均为阴性。

生殖毒性：

生育力试验：雌性大鼠从交配前 14 天开始并持续妊娠期静脉注射给予伊班膦酸 1.2 mg/kg/天（人体暴露量的 117 倍），可见黄体数、着床数、生育力下降，胚胎着床前丢失增加。雄性大鼠交配前 28 天静脉注射给予伊班膦酸 0.3 mg/kg/天（人体暴露量的 40 倍）或以上剂量，可见精子生成减少，精子形态学改变。人体与大鼠暴露量比较的倍数是通过根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量比较计算获得。

在大鼠生殖毒性试验中，当伊班膦酸为人体静脉给药推荐剂量 3 mg 的 2 倍或以上暴露量时，可见生育障碍，包括母体围产期死亡、胎仔丢失和胎仔重量降低。当伊班膦酸为 18 倍及以上人体暴露量时，可见幼仔牙发生异常。大鼠妊娠期给药，当伊班膦酸为 47 倍及以上人体暴露量时，可见子代肾脏发育毒性。当等于或大于人体 5 倍暴露量时，胎鼠重量下降，幼仔生长减缓。在兔牛殖毒性试验中。当 19 倍人体推荐剂量时，伊班膦酸可致母体死亡、母体体重增加减缓、因吸收胎增加而使每窝胎仔数量减少、胎仔重量降低。

妊娠大鼠从交配后 17 天到分娩后 20 天静脉给予产生 2 倍或以上人体暴露量的伊班膦酸，所有剂量组均可见难产、母体死亡、幼仔产后早期死亡。人体 4 倍及以上暴露量时，可见幼仔出生时体重减少。人体 18 倍及以上暴露量时，幼仔口见牙发生异常，以致进食量减少，体重增加减缓。其它双膦酸盐亦可见围产期死亡，可能与骨骼钙动员而导致的低血钙症和难产相关。

妊娠大鼠在器官形成期静脉注射给予 47 倍及以上人体暴露量的伊班膦酸，可见幼仔肾盂输尿管综合症发生率上升。在该项自然分娩试验中，围产期补钙可减少难产。妊娠期大鼠静脉注射给予伊班膦酸 5 倍及以上人体暴露量时，胎鼠重量下降，幼鼠生长减缓。

妊娠兔在器官形成期静脉注射给予伊班膦酸 19 倍及以上人体推荐静脉注射剂量，可见母体死亡、母体体重增加减缓、因吸收胎增加而使每窝胎仔数量减少、胎仔重量降低。

大鼠试验的暴露倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量与大鼠暴露量（AUC）比较的倍数。兔试验的暴露倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 累积剂量与体与兔暴露量（体表面积）比较的倍数。妊娠大鼠的给药剂量为 0.05、0.1、0.15、0.3、0.5、1 mg/kg/天，妊娠兔的给药剂量为 0.03、0.07、0.2 mg/kg/天。

哺乳大鼠静脉注射给予伊班膦酸 0.08 mg/kg，药后 2-24 小时，乳汁中伊班膦酸浓度为 0.4-8.1 ng/mL。乳汁中伊班膦酸平均浓度为血浆浓度的 15 倍。

致癌性

在大鼠 104 周致癌性试验中，Wistar 大鼠经口给予伊班膦酸 3、7 或 15 mg/kg/天（雄鼠、雌鼠全身暴露量分别达人体暴露量的 3 倍和 1 倍）。雄鼠和雌鼠均夫见明显的药物相关的肿瘤发现。

在小鼠 78 周致癌性试验中，NMRI 小鼠经口给予伊班膦酸 5、20 或 40 mg/kg/天（雄鼠、雌鼠全身暴露量分别达人体暴露量的 96 倍和 14 倍），雄鼠和雌鼠均未见明显的药物相关的肿瘤发现。

在小鼠 90 周致癌性试验中，NMRI 小鼠经饮水给予伊班膦酸 5、20 或80 mg/kg/天。雌性小鼠肾上腺包膜下腺瘤/癌发生率可见剂量相关性增加，80 mg/kg/天（32-51 倍人体暴露量）剂量组可见统计学差异。这些发现与人体相关性尚不明确。

暴露量的倍数是根据人体静脉给药推荐剂量每 3 个月 3 mg 的累积暴露量与啮齿类动物暴露量 AUC 比较的倍数。