培门冬酶注射液（江苏恒瑞）

（1）5 mL：3750IU

（2）2 mL：1500IU

以下患者禁用：

1. 既往使用培门冬酶或任何辅料出现过严重的超敏反应包括速发严重过敏反应的患者。

2. 既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过严重的血栓形成的患者。

3. 既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。

4. 既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件的患者。

5. 严重肝功能损害患者。

培门冬酶通过耗竭血浆中的门冬酰胺而选择性地杀伤白血病细胞。这些白血病细胞由于缺乏门冬酰胺合成酶而不能合成门冬酰胺，需依赖外来的门冬酰胺存活。通过门冬酰胺酶来耗竭血液中的门冬酰胺，可以杀死白血病细胞。然而正常细胞由于能合成门冬酰胺，较少受药物的影响。

药代动力学评估是基于酶测定法进行的，检测了 ALL 患者肌肉注射（IM，CCG-1962）和静脉注射（IV，AALL07P4）Oncaspar^®2500IU/m²后的门冬酰胺酶活性。

吸收

单次 IM 注射后第 5 天，平均最大门冬酰胺酶活性（C_max）达到约 1IU/mL （n = 45-52）。从 IM 注射部位吸收的平均半衰期为 1.7 天。首次 IM 给药和重复给药后的相对生物利用度分别为 82% 和 98%。

诱导期单次 IV 输注后（n = 47），平均 Cmax 和曲线下面积（AUC_o-inf）分别为 1.6IU/mL 和 16.6IU/mL·d。

根据非房室模型分析，单次 IM 注射和单次 IV 输注后，稳态时的平均分布容积估计分别为 1.86L/m²和 2L。

消除

单次 IM 注射和单次 IV 输注后，平均消除半衰期分别约为 5.8 天和 5.3 天，清除率分别为 0.17L/m²/d 和 0.2L/m²/d。

特殊人群

肾脏和肝脏损伤对 Oncaspar^®的药代动力学的影响尚不明确。

使用免疫测试法（BA-EIA），在 11 例中国急性巴细胞白血病儿童患者（男 7 人，女 4 人）中进行了培门冬酶药代动力学研究。在肌肉注射 2500IU/m²培门冬酶注射液（每 2 周给药一次，共给药 2 次）后的血清样品中，定量检测培门冬酶浓度，得到血清药物浓度-时间曲线，获得相关的药代动力学参数如下表 6：

◇ 境外临床研究

急性淋巴细胞白血病的一线治疗临床研究

在一项开放、多中心、随机、阳性药对照的试验中评价了 Oncaspar^®的安全性和有效性。该试验中入组了 118 位先前未曾治疗过的 1-9 岁的标危的急性淋巴细胞白血病患者，1： 1 随机分为 Oncaspar^®组和大肠杆菌左旋门冬酰胺酶组（联合治疗方案的组分之一）进行治疗。Oncaspar^®的剂量为 2500IU/m²，于为期 4 周的诱导期第 3 天以及两个为期 8 周的强化治疗期第 3 天进行肌肉注射。天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药剂量为 6000IU/m²，在诱导期每周给药 3 次，连续 3 周：在两个延迟强化治疗期分别给药 6 次。

主要疗效指标是检测 Oncaspar^®组和大肠杆菌左旋门冬酰胺酶组患者血清门冬酰胺浓度水平（减少的程度和时间长短）。达到指定门冬胺的目标浓度是 ≤ 1μM。两个临床研究组患者在三个治疗阶段达到这个目标浓度的比例是一样的。

在两个组别各个不同的治疗阶段，血清门冬酰胺浓度都是在门冬酰胺酶给药后 4 日内下降，并且在随后 3 周门冬酰胺仍保持低浓度。药物治疗诱导期血清中门冬酰胺的浓度见图 1。在强化治疗期门冬酰胺耗竭的模式和诱导期药物耗竭的模式是相似的。

注意：培门冬酶的剂量为 2500IU/m²，于为期 4 周的诱导期第 3 天进行肌肉注射。天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药剂量为 6000IU/m²，在诱导期每周给药 3 次，连续 3 周共 9 次。

对 50 例诱导期患者脑脊液中门冬酰胺浓度进行了检测。脑脊液中门冬酰胺从给药前 3.1μM 下降到 Oncaspar^®给药后第 4±1 天的 1.7μM，第 25±1 天的 1.5μM。这些情况和天然大肠杆菌左门冬酰胺酶给药后是类似的。

两个给药组 3 年无事件生存期约为 80%，结果类似。该研究方案中事先没有设计评价无事件生存期的差别。

对门冬酰胺酶高敏的患者临床研究

在 4 项开放的研究中，包括了 42 例对左旋门冬酰胺酶产生临床过敏、多次复发的急性白血病患者（39 例（93%）为急性淋巴细胞白血病），对 Oncaspar^®的安全性和有效性进行了评价。对左旋门冬酰胺酶高敏的定义为天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药后产生全身性皮疹、风疹、支气管痉挛、喉水肿、低血压、局部红斑或肿胀，大于 2 公分，持续至少 10 分钟。所有接受 Oncaspar^®治疗的患者进行肌肉或静脉注射，剂量为 2000 或 2500IU/m²，每 14 天给药 1 次。Oncaspar^®作为单药治疗或者联合治疗的一个组份。再次诱导治疗的总反应率为 50%（95% 的可信区间为 35%-65%），36% 完全缓解，14% 部分缓解。这个结果与急性淋巴细胞白血病患者接受含大肠杆菌左旋门冬酰胺酶的联合二线化疗的总反应率是类似的。Oncaspar^®单药治疗也观察到抗肿瘤活性。在 9 例复发的或对天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶高敏的成人和儿童急性淋巴性白血病患者中，有 3例患者产生反应（1 例完全缓解，2 例部分缓解）。

◇ 境内临床研究

在中国儿童患者中进行了一项多中心、单盲、随机、阳性对照的临床研究。共入组 131 例初治的标危及高危的儿童急性淋巴细胞白血病患者，男性 84 例，女性 47 例，年龄 3-18 岁，随机分为培门冬酶联合化疗试验组（简称试验组）和天然的左旋门冬酰胺酶联合化疗对照组（简称对照组）。试验组 65 例，对照组 66 例，依据《血液学诊断及疗效标准》（第二版 张之南）进行诊断和疗效判定。培门冬酶的剂量为 2500IU/m²，第 10，24 天肌肉注射给药，左旋门冬酰胺酶的剂量为 6000IU/m²，第 10，12，14，16，18，20 天静脉滴注给药；均联合长春新碱、泼尼松、及柔红霉素（柔红霉素，静脉滴注，30 mg/m²/次，第 8、9 天给药，标危组共 2 次，高危组共 4 次；长春新碱，最大 2 mg 静脉滴注，2 mg/m²/次，第 8、15、22、29 天给药共 4 次；泼尼松，口服，40 mg/m²，最大 60 mg/d，第 1-35 天给药，共 4 周）。结果试验组与对照组间缓解率比较，差异无统计学意（见表 4）。

·培门冬酶尚未进行动物长期致癌性试验。

·培门冬酶尚未进行致突变的研究。在鼠伤寒沙门氏菌 Ames 试验中，没有观察到药物的致突变作用。

·培门冬酶尚未进行生殖力损伤毒性试验。