盐酸罗匹尼罗片（重庆植恩）

3 mg(罗匹尼罗)；500 μg(罗匹尼罗)

对本品或其中任何一种辅料有过敏史(包括荨麻疹、血管性水肿、发疹、瘙痒)的患者禁用。

药理作用

盐酸罗匹尼罗是一种非麦角林结构的多巴胺受体激动剂，对 D2 和 D3 受体具有选择性和完全的内在活性，对 D3 受体的亲和力高于 D2 或 D4 受体。在体外，罗匹尼罗对阿片受体具有中等的亲和力，罗匹尼罗及其代谢产物对 D1 受体、5-HT1 受体、5-HT2 受体、苯二氮卓受体、毒蕈碱受体以及α1-、α2-、β-肾上腺素受体的亲和力微弱。

吸收、分布、代谢、消除：罗匹尼罗口服给药后被快速吸收，大约 1～2 小时达血药峰浓度。放射性标记的临床研究显示，从尿液排出的量超过 88%，而绝对生物利用度仅为 55%，因此提示本品存在首过效应。尽管与高脂善食同时服用后，其 T_max增加 2.5 小时及 C_max降低约 25%，但饮食并不影响罗匹尼罗的吸收程度。口服给药后，罗匹尼罗的清除率是 47L/hr(cv = 45%)，消除半衰期大约是 6 小时。罗匹尼罗被肝脏广泛代谢成无活性物，并在治疗剂量 1～8 mg(每天 3 次)范围内呈线性动力学关系。给药 2 天内可达稳态血药浓度。多次给药的累积作用可以从单剂量给药的结果来进行预测。

罗匹尼罗广泛分布于全身，表观分布容积为 7.5L/kg(cv = 32%)。超过 40% 罗匹尼罗与血浆蛋白结合，血液-血浆浓度比为 1：1。

罗匹尼罗主要通过 N 位去丙基化或羟基化途径代谢为无活性的 N 位去丙基化和羟基化代谢物。体外研究表明，参与罗匹尼罗代谢的主要 P450 异构酶为 CYP1A2(吸烟和奥美拉唑可激活该酶；氟伏沙明，美西律和其他老一代荧光喹诺酮类药物如环丙沙星，诺氟沙星等可抑制该酶活性)。N 位去丙基化代谢物转化为氨甲酰基葡糖苷酸、羧酸及 N 去丙基羟化物。罗匹尼罗的羟基化代谢物迅速葡糖醛酸化。不足给药剂量的 10% 以原型从尿液排泄。N 位去丙基化代谢物是在尿液中发现的主要代谢物(占 40%)，其次是羧酸代谢物(占 10%)和羟基化代谢物葡糖醛酸(占 10%)。

P450 的相互作用：体外的代谢作用研究表明，CYP1A2 是罗匹尼罗的主要代谢酶。这种酶的抑制剂或激活剂与罗匹尼罗合用时可改变其清除率。因此，联合用药时，如果联用药物是 CYP1A2 抑制剂，则需根据联用药物使用与否，来调整罗匹尼罗的剂量。

性别：女性和男性口服罗匹尼罗的清除率相似。

种族：未进行种族对罗匹尼罗药物代谢动力学影响的评估。

吸烟：吸烟能激活 CYP1A2 酶，因而可能增加罗匹尼罗的清除率。

肾功能损伤：群体药物代谢动力学分析表明，罗匹尼罗在中度肾功能损伤患者(肌酐清除率在 30-50 mL/min)中的药物代谢动力学与肌酐清除率超过 50 mL/min 的同龄人群相比没有差别。因此对于中度肾功能损伤患者，没有必要进行剂量调整。尚未进行本品对严重肾功能损伤患者的给药研究。

血液透析对该药清除率的影响未知，但由于罗匹尼罗的表观分布容积相对较高(525L)，通过血液透析清除该药不大可能。

肝功能损伤:尚未进行罗匹尼罗在肝功能损伤患者的药代动力学研究。肝功能损伤患者服用罗匹尼罗可能比正常肝功能患者有更高的血浆水平和更低的药物清除率。该药在这些患者中应酌量增加，谨慎使用。

其他疾病：群体药代动力学研究显示：伴有高血压、抑郁、骨质疏松症/关节炎或失眠的帕金森病患者口服罗匹尼罗的清除率与仅有帕金森病患者相比没有变化。

毒理研究

遗传毒性

罗匹尼罗 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤(L1578Y 细胞)试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雌性大鼠交配前、交配过程中直至整个妊娠期间给予罗匹尼罗，在 20 mg/kg(按 mg/m²计算，相当于最大推荐人用剂量(MRHD)24 mg/日的 8 倍)及更高剂量时可见着床异常，这可能与罗匹尼罗降低大鼠催乳素水平有关，而人体胚胎着床与绒毛膜促性腺激素有关而非催乳素。在大鼠催乳素依赖的妊娠早期(妊娠第 0～8 天)以小剂量(5 mg/kg)进行试验，在剂量高达 100 mg/kg/日(按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 40 倍)时对雌性动物生育力无影响。雄性大鼠在剂量高达 125 mg/kg/日(按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 50 倍)时未见对生育力的影响。

动物生殖毒性试验中可见对胚胎发育的不良影响，包括致畸作用。大鼠妊娠第 6～7 天给予罗匹尼罗 20 mg/kg，第 8–15 天给予 20、60、90、120 或 150 mg/kg。结果可见 60 mg/kg/日剂量下胎仔体重降低，90 mg/kg/日剂量组胎仔死亡率增加，150 mg/kg/日可见指畸形(按 mg/m²计算，分别相当于 MRHD 的 24、36、60 倍)。妊娠家兔器官形成期联合给予罗匹尼罗(10 mg/kg/日，按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 8 倍)和左旋多巴(250 mg/kg/日)，胎仔畸形(主要为指畸形)的发生率和严重程度均高于单独给予左旋多巴的家兔。家兔单独给予母体毒性剂量的罗匹尼罗(20 mg/kg/日，按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 16 倍)时未见对胎仔的影响。大鼠围产期试验中，罗匹尼罗 10 mg/kg/日剂量(按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 4 倍)时可见对哺乳期幼仔生长和发育损害，雌性幼仔神经发育改变。

致癌性

CD-1 小鼠与 SD 大鼠 2 年致癌性试验中，给药剂量分别为 5、15、50 mg/kg 和 1.5、15、50 mg/kg，按 mg/m²计算，上述最高剂量分别相当于 MRHD 的 10 倍和 20 倍。各给药组雄性大鼠可见睾丸莱迪希细胞腺瘤发生率增加(按 mg/m²计算，最低剂量 1.5 mg/kg 相当于 MRHD 的 0.6 倍)，但由于大鼠中莱迪希细胞增生/腺瘤的产生与内分泌机制有关，因此该结果的意义值得怀疑，可能与人体无相关性。50 mg/kg 剂量下雌性小鼠中可见良性子宫内膜息肉发生率增加。

重庆锐恩医药有限公司

重庆植恩药业有限公司