诺雷得（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂）

10.8 mg/支（以戈舍瑞林计）。

已知对本品活性成分或其他 GnRH 类似物，及本品其他任一辅料过敏者禁用。

孕妇及哺乳期妇女禁用（详见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

醋酸戈舍瑞林是天然促性腺激素释放激素（GnRH）的一种合成类似物，长期使用可抑制垂体促性腺激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用可逆。初期使用醋酸戈舍瑞林缓释植入剂时如同其他促性腺激素释放激素激动剂一样，可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。

吸收

前列腺癌患者在给予本品 10.8 mg 缓释植入剂之后 2 小时后可达峰值，自第 4 天至 12 周给药间隔结束，从植入剂中缓慢释放的戈舍瑞林，可维持相对稳定的系统暴露量。药代动力学数据具体见表 2。按照 12 周治疗间隔给予 4 剂缓释植入剂之后，戈舍瑞林并不会出现具临床意义的蓄积。

在接受 3 剂 3.6 mg 缓释植入剂 + 1 剂 10.8 mg 缓释植入剂之后，前列腺癌患者体内戈舍瑞林的血清浓度如图 1 所示。两种规格植入剂的血清浓度主要取决于药物从缓释植入剂中释放的速率。对于本品 3.6 mg 缓释植入剂，戈舍瑞林的平均血药浓度可在用药 15 天后逐渐达到峰值，约为 3 ng/mL，并在治疗结束之前降至约 0.5 ng/mL 水平。对于本品 10.8 mg 缓释植入剂，戈舍瑞林的平均血药浓度可在给药的前 24 小时内迅速达到峰值，约为 8 ng/mL，并在第 4 天迅速下降。自此直至治疗期结束时，戈舍瑞林的平均血药浓度维持在相对稳定的范围（约 0.3-1 ng/mL）内。

分布

在皮下给予单剂量放射标记的戈舍瑞林溶液 250mcg 后，测定健康男性志愿者中的表观分布容积为 44.1±13.6L。戈舍瑞林的蛋白结合率为 27%。

代谢

C-末端氨基酸的水解作用是戈舍瑞林代谢的主要代谢机制。在其他物种中的研究结果相比，人体中的代谢范围较窄。在人体中发现的所有代谢产物也同样在毒理学研究的物种中观察到。

排泄

皮下给予放射标记的戈舍瑞林水溶液之后，戈舍瑞林可迅速清除；其清除机制主要是通过肝脏和尿液清除两种途径。超过 90% 的药物可通过尿液清除。大约有 20% 剂量的戈舍瑞林以原型药通过尿液回收。

特殊人群

在肾功能正常的受试者中血清清除半衰期为 2-4 小时。对肾功能受损的患者其半衰期将会增加。但尚无证据表明肾功能不全患者每 12 周一次多次给予本品 10.8 mg 植入剂会导致蓄积，此外，也没有证明表明肾功能不全患者给予本品 10.8 mg 植入剂会导致不良事件发生率升高。因此，肾功能不全患者使用本品时无需调整剂量。

药代动力学数据表明，肝功能正常受试者和中度肝功能不全患者的全身清除率和血清消除半衰期相似，因此，中度肝功能不全患者在使用本品治疗时无需进行剂量调整。目前尚没有在重度肝功能不全患者的药代动力学数据。

可以观察到，患者的体重每增加 1 kg，在给予本品 10.8 mg 缓释植入剂之后，AUC 值每下降约 1-2.5%。在缺乏临床疗效的肥胖患者中，应严密监测患者体内的睾酮水平。

研究 1

一项随机、开放、多中心的研究比较了本品药物去势与手术去势（双侧睾丸切除术）在 D2 期前列腺癌的疗效和安全性。该研究共随机入组 283 例 D2 期前列腺癌患者，138 例进入药物去势组，145 例进入手术去势组。药物去势采用本品 3.6 mg 皮下注射，每 28 天一次。结果显示：两组客观缓解率分别为 88% 和 77%（P = 0.32），中位至治疗失败时间分别为 52 周和 53 周（P = 0.99），总生存期分别为 119 周和 136 周（P = 0.42）。该研究表明对于 D2 期前列腺癌本品与手术去势同样有效。

一项随机、多中心的研究比较了本品药物去势与手术去势在转移性前列腺癌的疗效及安全性。该研究共随机入组 292 例转移性前列腺癌患者，148 例进入药物去势组，144 例进入手术去势组。药物去势组采用本品 3.6 mg 皮下注射，每 28 天一次。结果显示：两组客观缓解率分别为 71% 和 72%，差异无统计学意义（P = 0.91）；两组中位生存期分别为 115 周和 104 周，差异无统计学意义（P = 0.33）。该研究表明对于转移性前列腺癌本品可作为手术去势的有效替代。

有两项随机、对照、多中心研究（306/307），比较了比卡鲁胺（康士得）150 mg 与本品药物去势对于局部晚期前列腺癌的疗效及安全性。研究共随机入组 480 例局部晚期前列腺癌患者，320 例进入康士得 150 mg 组，160 例进入药物去势组（实际 138 例为药物去势，22 例为手术去势）。康士得 150 mg，每日口服；本品 3.6 mg 皮下注射，每 28 天一次。结果显示：两组总生存无统计学差异（风险比为 1.05，P = 0.70）；疾病进展时间也无统计学差异（风险比为 1.20，P = 0.11）。

一项随机、对照、开放的研究（EORTC22863）比较了本品用于高危局限期或局部晚期前列腺癌患者辅助内分泌治疗的疗效及安全性。该研究共随机入组 415 例 T1-2 期 WHO 组织学分级为 3 级或 T3-4 期任何组织学分级的前列腺癌患者；208 例进入单纯放疗组，207 例进入放疗联合药物去势组。药物去势采用本品 3.6 mg 皮下注射，每 28 天一次，从放疗第一天开始使用，持续使用 3 年。结果显示：单纯放疗组与联合治疗组，10 年临床无病生存率分别为 22.7% 和 47.7%（风险比为 0.42，P<0.0001）；10 年总生存率分别为 39.8% 和 58.1%（风险比为 0.60，P<0.0004）；10 年前列腺癌特异性死亡率分别为 30.4% 和 10.3%（风险比为 0.38，P<0.0001）。在心血管死亡事件上，两组无统计学差异。该研究表明对于有高度转移风险的前列腺癌患者，本品辅助放疗能改善无疾病生存及总生存，而没有增加远期的心血管毒性。

一项随机、对照临床研究（RTOG85-31）比较了本品药物去势用于有高度复发风险前列腺癌患者辅助内分泌治疗的疗效及安全性。该研究共随机入组 977 例至少临床 T3 期或临床 T1-2 期但有区域淋巴结转移的前列腺癌患者；488 例进入放疗联合药物去势组，489 例进入单纯放疗组；药物去势采用本品 3.6 mg 皮下注射，从放疗的最后一周开始，持续使用或至进展。结果显示：联合治疗组与单纯放疗组，10 年总生存率分别为 49% 和 39%（P = 0.002），10 年局部失败率分别为 23% 和 38%（P<0.0001），10 年远处转移率分别为 24% 和 39%（P<0.001），10 年前列腺癌特异性死亡率分别为 16% 和 22%（P = 0.0052）；研究结果均有利于联合治疗组。该研究表明对于有不良预后因素的前列腺癌，本品辅助放疗能减少疾病进展，也能显著改善总生存。

一项随机、对照研究（RTOG86-10）比较了本品作为新辅助内分泌治疗在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者的疗效及安全性。该研究共随机入组 456 例可触及的 T2c、T3 和 T4 期，但无远处转移的前列腺癌患者。新辅助内分泌治疗组 226 例，单纯放疗组 230 例；新辅助内分泌治疗方案为本品 3.6 mg 每 4 周皮下注射联合氟他胺 250 mg 每天三次，从放疗前 2 个月开始使用，放疗期间继续使用。结果显示：新辅助内分泌治疗组与单纯放疗组，8 年无病生存分别为 33% 和 21%（P = 0.004）；局部控制率分别为 42% 和 30%（P = 0.016）；远处转移率分别为 34% 和 45%（P = 0.04），无生化复发生存率分别为 24% 和 10%（P<0.0001），前列腺癌所致死亡率分别为 23% 和 31%（P = 0.05）；研究结果均有利于新辅助内分泌治疗组。

一项随机、对照研究（ECOG7887）比较了本品作为辅助内分泌治疗在区域淋巴结阳性前列腺癌患者根治性手术后的疗效及安全性。该研究共随机入组 98 例 T1-2 但经病理证实有区域淋巴结转移的前列腺癌患者，47 例进入辅助内分泌治疗组，51 例进入单纯根治手术组；患者在根治性手术后 12 周以内进行随机；辅助内分泌治疗采用本品 3.6 mg 皮下注射（70%）或双侧睾丸切除术（27%）。结果显示：中位随访 11.9 年，辅助内分泌治疗组较单纯根治手术组显著性延长了总生存（13.9 年 VS11.3 年，P = 0.04），无进展生存（P<0.0001）及前列腺癌特异性生存（P = 0.0004）。

一项多中心、随机、对照研究评估了本品作为局部晚期前列腺癌患者根治性手术后辅助内分泌治疗的疗效及安全性。该研究共随机入组 201 例局部晚期前列腺癌根治性手术患者，38% 的患者有精囊侵犯，17% 的患者有膀胱颈侵犯；辅助内分泌治疗组采用本品皮下注射，每 4 周，在根治性手术后 15 天之内使用。对照组则不给予治疗。结果显示：中位随访 5 年，辅助内分泌治疗显著改善了无病生存（风险比为 0.75）。

在两项相同设计的开放、对照、多中心临床试验中，比较了本品 10.8 mg 和 3.6 mg 植入剂在晚期前列腺癌患者中药效学和安全性，每项研究中各入组 80 名晚期前列腺癌患者，随机分组，在 0 到 12 周内，以 4 周的时间间隔连续接受 3 次本品 3.6 mg，或者接受一次本品 10.8 mg。在随后的 36 周，所有患者都以 12 周的间隔接受本品 10.8 mg。以血清睾酮水平作为主要终点，将药代动力学评价作为次要终点（详见【临床药理】）。结果显示，无论是以第 4 至 12 周作为整体，或分别在第 4、8 或 12 周时进行比较，两组血清睾酮水平无统计学意义的差异。而且在首次用药后 21 天左右血清睾酮达到去势水平（<2.00 nmol/L），并在 48 周的试验周期内均得以维持。在 3 个月时，两组分别有 94% 和 92.5% 的患者 PSA 水平下降。

研究 10

在日本患者进行了一项本品 10.8 mg 治疗前列腺癌的药效学和安全性研究，共纳入 40 名前列腺癌患者，其中 20 名患者接受过本品 3.6 mg 治疗 3 个月或更长时间，20 名患者先前未接受过治疗。结果显示，无论患者是否曾接受过本品 3.6 mg 的治疗，当给予本品后，血清睾酮水平都能有效稳定抑制在去势水平以下。另外，对于首次接受本品治疗的患者治疗 12 周时，90% 患者显示肿瘤客观缓解（包括部分缓解或完全缓解），75% 的患者 PSA 水平恢复至正常范围内。

如果患者在接受治疗之后并未达到预期的临床疗效或生化应答，则应考虑定期监测患者的血清睾酮水平。根据预期，使用本品 3.6 mg 植入剂治疗（每 4 周一次）与使用本品 10.8 mg 植入剂治疗（每 12 周一次）可获得相似的临床效果。采用生产商规定的 DPC Coat-A-Count 放射免疫测定方法测定患者体内的总睾酮水平；该方法具有高度特异性和准确度。使用本品 10.8 mg 缓释植入剂的临床研究已经表明，低睾酮水平的可接受变异性约为 20%。

在一项多中心、开放性、随机、平行分组的日本 II 期研究中，对接受根治性手术的 ER 阳性乳腺癌绝经前女性，每 12 周皮下注射一次本品 10.8 mg，与本品 3.6 mg 每 4 周一次相比较，评估了两者（均与他莫昔芬联用）的 E2（Estradiol，雌二醇）抑制和无病生存率（治疗时间为 96 周）。本品 10.8 mg 组观察到 4 例事件，中位（最小、最大）无病生存期为 675.0 天（142 天、687 天）；本品 3.6 mg 组观察到 1 例事件，中位（最小、最大）无病生存期为 675.5 天（160 天，685 天）。

在一项开放性、随机、平行分组、多中心的亚洲多国 III 期研究中，对患有 ER 阳性晚期乳腺癌的绝经前女性每 12 周皮下注射一次本品 10.8 mg 与本品 3.6 mg（均与他莫昔芬联用）的疗效和安全性进行了比较（治疗持续时间为 24 周）。第 24 周时的主要终点无进展生存期（%PFS），10.8 mg 植入剂组为 67/109（61.5%），3.6 mg 植入剂组为 68/113（60.2%），差异为[95%CI]为 1.29%[-11.40-13.90]，符合预先指定的非劣效性标准。

在使用细菌和哺乳动物系统进行点突变和细胞遗传学作用的遗传毒性试验中，并未发现醋酸戈舍瑞林具有致突变性的证据。

生殖毒性

在雌雄大鼠中，给予醋酸戈舍瑞林导致的改变与其内分泌作用引起的性腺抑制作用一致。在雄性大鼠中，皮下注射给予醋酸戈舍瑞林 500-1000 μg/kg/日，可观察到大鼠的体重下降，以及睾丸、附睾、精囊和前列腺出现萎缩性组织病理学改变，同时还可完全抑制精子发生。在雌性大鼠中，皮下注射给予醋酸戈舍瑞林 50-1000 μg/kg/日，可对卵巢功能产生抑制作用，进而导致卵巢和第二性器官体积缩小、体重减轻；卵泡发育停止在窦卵泡生长期，黄体体积和数量均减少。停止给药后，在雄雌大鼠中观察到的组织病理学改变几乎均可逆转（睾丸除外）；但是，对于停用醋酸戈舍瑞林的妊娠大鼠，其生育力和一般生殖功能均可见降低。尽管在交配之前大鼠的生殖功能尚未完全恢复，但在停药 2 周内仍可见雌雄大鼠的繁殖交配；排卵率、相应的着床率以及活胎数量均下降。

犬给予 1 年的醋酸戈舍瑞林（107-214 μg/kg/日），停药后组织病理学检查可见对雌雄犬生殖器官的作用可逆。根据所获得的动物研究数据，尚无法计算其与人体剂量/暴露的倍数。

在为期 1 年及 23 周恢复期的大鼠给药研究中，每 4 周一次皮下植入醋酸戈舍瑞林约 80 μg/kg/日和 150 μg/kg/日（雄性大鼠）或 50 μg/kg/日和 100 μg/kg/日（雌性大鼠），可观察到垂体腺瘤的发生率升高。在为期 72 周雄性大鼠或 101 周雌性大鼠的研究中，皮下植入相似剂量醋酸戈舍瑞林也可观察到垂体腺瘤的发生率升高。尚不明确大鼠垂体腺瘤与人体的相关性。在小鼠研究中，皮下植入醋酸戈舍瑞林 2400 μg/kg/日，每 3 周一次，持续 2 年，可导致脊柱和股骨组织细胞肉瘤的发生率升高。尚无法根据所获得的动物研究数据计算其与人体剂量/暴露的倍数。

小鼠长期重复给予几倍人用剂量，消化道内出现组织结构变化，表现为胃部幽门区域良性增生和胰岛素细胞增殖（亦报告为自发性损伤）。这些现象与临床的关系尚不清楚。