英飞凡（度伐利尤单抗注射液）

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程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如 IFN-γ）诱导。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用阻断 T 细胞功能和激活。PD-L1 通过与其受体结合降低细胞毒性 T 细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。

度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白 G1kappa（IgG1κ）单克隆抗体，可与 PD-L1 结合并阻断 PD-L1 与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用。阻断 PD-L1/PD-1 和 PD-L1/CD80 相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）。

在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断 PD-L1 后可增加体外 T 细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。

【临床药理】

作用机制

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如 IFN-γ）诱导。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用阻断 T 细胞功能和激活。PD-L1 通过与其受体结合降低细胞毒性 T 细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。

度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白 G1kappa（IgG1κ）单克隆抗体，可与 PD-L1 结合并阻断 PD-L1 与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用。阻断 PD-L1/PD-1 和 PD-L1/CD80 相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）。

在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断 PD-L1 后可增加体外 T 细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。

药效学

基于模型模拟的患者给予 1500 mg 每 4 周一次给药的稳态 AUC，谷浓度和峰浓度较 10 mg/kg 每 2 周一次给药的暴露分别高 6%，低 19% 和高 55%。基于 PK 模型以及暴露-安全性关系，在体重>30 kg 的 NSCLC 患者给予 1500 mg 每 4 周一次较 10 mg/kg 每 2 周一次的疗效和安全性没有预期的具有临床意义的差异。

药物遗传学：

无相关研究或可靠参考文献

度伐利尤单抗的药代动力学已在患者中进行了研究，剂量范围为 0.1 mg/kg（已批准的推荐剂量的 0.01 倍）-20 mg/kg（已批准的推荐剂量的 2 倍），每 2、3 或 4 周给药一次。

当每 2 周给药一次、剂量 < 3 mg/kg（0.3 倍已批准的推荐剂量）时，药代动力学暴露量的增加大于剂量增加比例；在剂量 ≥ 3 mg/kg 时，药代动力学暴露量的增加与剂量成正比。在大约第 16 周时达到稳态。

度伐利尤单抗的药代动力学单药研究和与化疗联合的结果基本一致。

分布

稳态分布容积（Vss）的几何平均值（变异系数 %[CV%]）为 5.6（18%）L。

消除

度伐利尤单抗的清除率随时间而减少，相对于基线值平均最大减少（CV%）约 23%（57%），第 365 天稳态清除率（CLss）的几何平均值（CV%）为 8.2 mL/h（39%）；CLss 的减少不具有临床意义。基于基线时的 CL，终末半衰期的几何平均值（CV%）约为 18（24%）天。

特殊人群

基于年龄（19-96 岁）、体重（31-149 kg）、性别、人种（白人、黑人、亚洲人、夏威夷原住民、太平洋岛民或美洲印第安人）、白蛋白水平（4-57 g/L）、乳酸脱氢酶水平（18-15800U/L）、肌酐水平、可溶性 PD-L1（67-3470pg/mL）、肿瘤类型（NSCLC、SCLC 和 TC）、不同程度的器官损害，包括轻度至中度肾损害（CLcr30-89 mL/min）、轻度至中度肝损害（胆红素 ≤ 3 × ULN 和任何 AST）或 ECOG/WHO 体能状态，度伐利尤单抗的药代动力学无临床意义差异。尚不清楚重度肾功能损害（CLcr15-29 mL/min）或重度肝损害（胆红素>3 × ULN 和任何 AST）对度伐利尤单抗药代动力学的影响。

非小细胞肺癌

PACIFIC

在 PACIFIC 研究（NCT02125461，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究）中评估了本品的疗效，参与本研究的患者为不可切除的 III 期 NSCLC 患者，在开始接受研究药物前 42 天内，至少完成 2 个疗程铂类化疗和放疗的同步治疗，并且 WHO 体力状况为 0 或 1。该研究排除了下列患者：同步放化疗后出现疾病进展的患者，研究开始后 2 年内患有活动性或既往记录的自身免疫性疾病的患者，或所患病症需要进行全身免疫抑制治疗的患者。按性别、年龄（<65 岁 vs. ≥ 65 岁）和吸烟史（吸烟者 vs.非吸烟者）进行随机化分层。患者按 2：1 的比例随机接受度伐利尤单抗 10 mg/kg 或安慰剂静脉注射，每 2 周一次，持续 12 个月，或直至出现不可耐受的毒性或根据 RECISTv1.1 标准确定的疾病进展。对肿瘤状态进行评估，每 8 周一次。主要疗效结果的测量指标为 BICR 根据 RECISTv1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。其他疗效结果测量指标包括 BICR 评估的 ORR 和 DoR。

共随机入组 713 例患者：度伐利尤单抗组 476 例患者，安慰剂组 237 例患者。研究人群具有下列特征：中位年龄 64 岁（范围：23 岁-90 岁）；70% 为男性；69% 为白人，27% 为亚洲人；16% 为目前吸烟者，75% 为戒烟者，9% 为从未吸烟者；51% 患者 WHO 体力状况为 1；53% 为 IIIA 期，45% 为 IIIB 期；46% 为鳞状细胞癌，54% 为非鳞状细胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中 92% 患者总辐射剂量为 54Gy-66Gy；99% 患者同时接受铂类化疗（55% 接受顺铂，42% 接受卡铂，2% 接受顺铂和卡铂的轮换治疗）。

基于 299 例事件（占计划事件总数的 61%）进行预先规定的 OS 分析，研究结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者 OS 的改善具有统计学意义。基于 371 例事件（占计划事件总数的 81%）进行预先规定的 PFS 分析，其结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者 PFS 的改善具有统计学意义。结果请见表 4 和图 1、图 2。

小细胞肺癌（SCLC）

CASPIAN

在 CASPIAN（一项随机、多中心、活性药物对照、开放性试验）（NCT03043872）中研究了既往未接受过治疗的 ES-SCLC 患者中度伐利尤单抗与依托泊苷和卡铂或顺铂联合治疗的有效性。入选患者的 WHO 体能状态为 0 或 1，适合接受含铂化疗方案作为 SCLC 的一线治疗。脑转移无症状或脑转移已治疗的患者均可入选本研究。铂类药物的选择由研究者决定，并需考虑患者的肌酐清除率。有胸部放射治疗史；活动性原发性免疫缺陷病史；自身免疫性疾病，包括副肿瘤综合征；活动性或既往记录的自身免疫性或炎性疾病；首次给药前 14 天内使用过全身性免疫抑制剂（生理剂量的全身性皮质类固醇除外）的患者不可入选本研究。

按照周期 1 计划的铂类药物治疗（卡铂或顺铂）进行分层随机化。

基于对以下治疗方案的比较，评价了本品治疗 ES-SCLC 的有效性：

第 1 天度伐利尤单抗 1500 mg 联合研究者选择的卡铂（AUC5 或 6 mg/mL/min）或顺铂（75-80 mg/m²）；以及在各周期（每 21 天为 1 周期）第 1、2、3 天静脉注射依托泊苷（80-100 mg/m²），持续治疗 4 个周期，继之以度伐利尤单抗 1500 mg 每 4 周一次，直至发生疾病进展或出现不可接受的毒性；或者第 1 天研究者选择的卡铂（AUC5 或 6 mg/mL/min）或顺铂（75-80 mg/m²），以及在各周期（每 21 天为 1 周期）第 1、2 和 3 天静脉注射依托泊苷（80-100 mg/m²），最多 6 个周期。化疗结束后，根据研究者的判断，进行预防性颅脑照射（PCI）。

如果患者的临床状况稳定，并且研究者确定具有临床获益，则允许在疾病进展后继续进行度伐利尤单抗单药治疗。

主要有效性结局指标是度伐利尤单抗联合化疗 vs.化疗的总生存期（OS）。其他有效性结局指标为研究者根据 RECIST1.1 评估的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）。

研究人群的特征为：中位年龄 63 岁（范围：28-82 岁）；40% 患者的年龄在 65 岁或 65 岁以上；70% 为男性；84% 为白人，15% 为亚洲人，0.9% 为黑人；65% 患者的 WHO/ECOGPS 评分为 1；93% 为戒烟者/目前吸烟者。90% 的患者患有 IV 期疾病，10% 的患者基线时存在脑转移。共计 25% 的患者接受顺铂治疗，74% 的患者接受卡铂治疗。在化疗组中，57% 的患者接受了 6 个周期的化疗，8% 的患者接受了 PCI。

OS 结果总结请参见表 5 和图 3。

研究者评估的 PFS（占计划事件总数的 96%）HR 为 0.78（95%CI：0.65，0.94），度伐利尤单抗联合化疗组的中位 PFS 为 5.1 个月（95%CI：4.7，6.2），化疗组为 5.4 个月（95%CI：4.8，6.2）。度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组中研究者评估的确认的 ORR 分别为 68%（95%CI：62%，73%）和 58%（95%CI：52%，63%）。

基于第 1 周期计划接受的铂类化疗进行的探索性 OS 亚组分析中，接受卡铂治疗的患者的 HR 为 0.70（95%CI：0.55，0.89），接受顺铂治疗的患者的 HR 为 0.88（95%CI：0.55，1.41）。

CASPIAN 中国队列

研究人群特征为：中位年龄为 62 岁（范围：41 至 81 岁）；33% 的患者年龄为 65 岁或 65 岁以上；85% 为男性；76% 患者的 WHO/ECOGPS 评分为 1；80% 患者为既往吸烟者/当前吸烟者。93% 患者患有 IV 期疾病，15% 患者在基线时存在脑转移。共有 52% 的患者接受顺铂治疗，48% 的患者接受卡铂治疗。在化疗组中，52% 的患者接受了 6 个周期的化疗。

OS 结果总结见表 6 和图 4。

研究者评估的 PFSHR 为 1.00（95%CI：0.68，1.48），度伐利尤单抗联合化疗组中位 PFS 为 4.9 个月（95%CI：4.7，5.5），而化疗组为 5.5 个月（95%CI：4.9，6.3）。度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组中，研究者评估的确认的 ORR 分别为 65.6% 和 71%。

胆道癌

TOPAZ-1

在 TOPAZ-1（NCT03875235）中研究了度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗局部晚期或转移性 BTC 患者的有效性，TOPAZ1 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，入组了 685 例经组织学证实的局部晚期不能切除或转移性 BTC 患者，这些患者既往未接受过全身治疗。术后>6 个月疾病复发和/或完成辅助治疗的患者符合条件。患者的 ECOG 体能状态为 0 和 1，并且根据 RECIST1.1 至少有一个靶病灶。壶腹癌患者；活动性或既往记录过自身免疫性或炎症性疾病；HIV 感染或活动性感染，包括结核病或丙型肝炎；当前或既往在度伐利尤单抗首次给药前 14 天内使用免疫抑制药物的患者不合格。

按疾病状态（复发 vs.最初不能切除）和原发性肿瘤部位（肝内胆管癌[ICCA]vs.肝外胆管上皮细胞癌[ECCA]vs.胆囊癌症[GBC]）对随机化分层。患者以 1：1 的比例随机接受：

·每个周期（21 天）的第 1 天度伐利尤单抗 1500 mg + 第 1 天和第 8 天吉西他滨 1000 mg/m²和顺铂 25 mg/m²，最长 8 个周期，之后度伐利尤单抗 1500 mg 每 4 周一次，或

·在每个周期（21 天）的第 1 天给予安慰剂 + 在第 1 天给予吉西他滨 1000 mg/m²和顺铂 25 mg/m²，最长 8 个周期，之后每 4 周给予安慰剂。

本品或安慰剂治疗应持续进行，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果研究者确定患者的临床状况稳定并可获得临床获益，则允许在疾病进展后继续治疗。

主要有效性结果指标为总生存期（OS）。其他有效性结果指标包括研究者根据 RECISTv1.1 评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。肿瘤评估在随机化后前 24 周内每 6 周进行一次，之后每 8 周进行一次，直至确认的客观疾病进展。

研究人群特征为：50% 为男性，中位年龄为 64 岁（范围 20-85 岁），47% 为 65 岁或以上；56% 为亚洲人，37% 为白人，2% 为黑人或非裔美国人，0.1% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，4% 为其他；51% 的 ECOGPS 为 1；56% 患者原发肿瘤部位为 ICCA、19% 为 ECCA 和 25% 为 GBC；20% 的患者为复发性疾病；86% 的患者为转移性疾病，14% 的患者为局部晚期疾病。

在预先计划的期中分析中，试验数据表明与安慰剂联合化疗组相比，随机分配至度伐利尤单抗联合化疗组患者的 OS 和 PFS 的改善达到统计学显著性。TOPAZ-1 的有效性结果总结见表 7。

度伐利尤单抗联合化疗组研究者评估的 ORR 为 27%（95%CI：22%-32%），化疗组为 19%（95%CI：15%-23%）。

中国亚组的结果与全球结果一致。

遗传毒性：尚未进行遗传毒性研究。

生殖毒性：尚未进行动物生育力毒性试验。度伐利尤单抗性成熟食蟹猴 3 个月的重复给药毒理试验显示，度伐利尤单抗对雄性和雌性生殖器官无明显作用。

文献报道，PD-1/PD-L 通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制 PD-L1 信号可导致胎儿流产率增加。在食蟹猴生殖毒性试验中评价了度伐利尤单抗对产前和产后胎仔发育的影响。从确定妊娠至分娩期间持续给予度伐利尤单抗，暴露水平比推荐的临床剂量 10 mg/kg（基于 AUC）下观察到的暴露水平高约 6～20 倍。给予度伐利尤单抗可导致早产、流产（流产和死胎）和新生幼仔死亡率增加。产后第 1 天，在幼仔血清中检测到度伐利尤单抗，提示度伐利尤单抗可通过胎盘转运。基于作用机制，胎仔暴露度伐利尤单抗可能导致免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险增加，曾有报道 PD-1 敲除小鼠出现免疫介导的疾病。

致癌性：尚未进行致癌性研究。

其他：动物模型显示，抑制 PD-L1/PD-1 信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1 基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1 和 PD-1 敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。