克拉仙（克拉霉素片）

0.25 g

本品禁止用于已知对大环内酯类抗生素或其辅料过敏的患者。

克拉霉素禁止与下列任何药物合用：阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、特非那定，克拉霉素与上述药物合用时可能导致 QT 间期延长和心律失常，包括室性心动过速、室颤和尖端扭转型室速。

克拉霉素禁止与麦角胺或双氢麦角胺合用，否则可能导致麦角碱中毒。

克拉霉素禁止与口服咪达唑仑合用。

克拉霉素禁止用于有 QT 间期延长或室性心律失常史（包括尖端扭转型室速）的患者。

克拉霉素禁止与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物），洛伐他汀或辛伐他汀合用，否则可能会有横纹肌溶解风险。接受克拉霉素治疗期间应停止服用这些药物。

克拉霉素禁止用于电解质紊乱患者（低钾血症或低镁血症患者，有延长 QT 间期的风险）。

克拉霉素禁止用于伴有肾功能不全的严重肝功能不全患者。

克拉霉素（和其他 CYP3A4 强效抑制剂）禁止与秋水仙碱合用。

克拉霉素禁止与替卡格雷或雷诺嗪合用。

克拉霉素禁止与洛美他派合用。

克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素。克拉霉素可与细菌核糖体 50 S 亚基结合，从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在体外，其对标准菌株和临床分离菌株均具有很好的抗菌活性，对多种需氧和厌氧的革兰氏阳性或革兰氏阴性菌均具有抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌浓度（MIC）为红霉素最低抑菌浓度的对数稀释浓度。

体外数据表明，克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎支原体，杀灭幽门螺杆菌，其中性条件下的活性强于酸性条件下。体内外数据表明，它对分枝杆菌的临床作用显著。体内数据显示，肠杆菌属、假单胞菌属和其它非乳糖代谢的革兰阴性菌对克拉霉素不敏感。

克拉霉素对体外和临床感染的多数菌株均有效（详见适应症和用法）。

需氧革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌和单核细胞增多性李斯特菌。

需氧革兰阴性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性军团菌。

其它：肺炎支原体，肺炎衣原体。

分枝杆菌：麻风分枝杆菌，堪萨斯分枝杆菌，海龟分枝杆菌，偶发分枝杆菌，鸟型分枝杆菌和胞内分枝杆菌。

β-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。

注意：大多数耐新青霉素 I 和 II 的菌株对克拉霉素均有耐药性。

螺杆菌：幽门螺杆菌。104 名患者于治疗前分离、培养幽门螺杆菌后，并进行了克拉霉素 MIC 测定，其中，4 名有耐药菌株，2 名有中度易感菌株，98 名有易感菌株。

现有下列体外数据，但其临床意义未知。克拉霉素对下列多数微生物有体外活性，但由于缺乏足够的临床试验，其用于临床感染治疗的安全性和有效性有待确定。

需氧革兰阳性菌：无乳链球菌，链球菌（C、F、G 族），草绿色链球菌。

需氧革兰阴性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。

厌氧革兰阳性菌：梭菌属，尼日尔胨球菌，痤疮丙酸杆菌。

厌氧革兰阴性菌：黑色素原拟杆菌。

螺旋菌：伯氏疏螺旋体，苍白球密螺旋体。

弯曲杆菌：空肠弯曲杆菌。

克拉霉素在人类和其它灵长类动物体内主要代谢为具有生物活性的 14-羟-克拉霉素，代谢物对多数微生物的活性与克拉霉素一样或仅为其 1/2 或 1/4，但对副流感嗜血杆菌的活性却是克拉霉素的两倍。在体外或体内，对流感嗜血杆菌的不同菌株，克拉霉素和 14-羟-克拉霉素有叠加或协同作用。

在多个动物感染模型中发现，克拉霉素的活性是红霉素的 2-10 倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下脓肿和由链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均较红霉素高，在豚鼠军团菌感染中更显著，即克拉霉素腹腔给药剂量为 1.6 mg/kg/天，比红霉素 50 mg/kg/天更有效。

对动物和成人口服克拉霉素后的药物动力学进行了广泛的研究，结果表明，克拉霉素口服吸收快，绝对生物利用度为 50%。多剂量无蓄积，且代谢方式不变。进食能增加生物利用度约 25%，但这种增加对在推荐剂量范围内无临床意义。食物对克拉霉素的药动学无影响。

体外研究表明，浓度为 0.45-4.5 ug/mL 时，克拉霉素的人血浆蛋白平均结合率为 70%；浓度为 45 μg/mL 时，结合率下降为 41%，提示结合位点饱和，但该浓度远远高于药物治疗浓度。

动物实验结果表明，除中枢系统外，组织中克拉霉素浓度较循环系统中高数倍。通常，肝、肺中药物浓度最高，其组织与血浆浓度比为 10 至 20。

克拉霉素 250 mg，日服两次，2-3 天可达稳态峰值血药浓度，克拉霉素和 14-羟-克拉霉素的稳态峰值浓度 C_max分别为 1 和 0.6 μg/mL，半衰期分别为 3-4 和 5-6 小时。

500 mg，日服两次，克拉霉素及其 14-羟基代谢物在第 5 剂时可达稳态峰值血药浓度。第 5 和第 7 剂后，克拉霉素的稳态峰值浓度 C_max分别为 2.7 和 2.9 μg/mL，14-羟-克拉霉素的稳态峰值浓度 C_max分别为 0.88 和 0.83 μg/mL。半衰期分别为 4.5-4.8 小时和 6.9-8.7 小时。

稳态时，14-羟-克拉霉素浓度不随克拉霉素剂量成比例增加。克拉霉素及其 14-羟基代谢物的表观半衰期在高剂量时明显延长。高剂量时，克拉霉素的非线性药物动力学行为及其 14-羟基和 N-脱甲基产物的减少预示着克拉霉素的非线性代谢在高浓度时变得更显著。

成人口服单剂量克拉霉素 250 或 1200 mg 时，肾排泄分别为 37.9% 和 46.0%，粪便排泄分别为 40.2% 和 29.1%（包括一个 14.1% 的受试者的数据）。

克拉霉素及其 14-羟基代谢物极易在组织和体液中分布。少数病例的数据提示，口服克拉霉素后，脑脊液中的药物浓度不能达到有效血药浓度，即由于血脑屏障，脑脊液中的药物浓度仅为血清中 1-2%。通常，组织中药物浓度较血清中高数倍。每 12 小时口服 250 mg 克拉霉素，扁桃体和血清中浓度分别为 1.6 和 0.8 μg/mL，肺中组织和血清浓度分别为 8.8 和 1.7 μg/mL。

在对比健康受试组与肝功能不全组的研究中，250 mg 克拉霉素，日服两次，服用两天，第三天服用一次，结果表明，两组间克拉霉素的稳态血浓和系统清除率无显著差异。然而，肝功能不全组 14-羟-克拉霉素的稳态浓度明显较低。14-羟-克拉霉素代谢消除的减少部分被原形药物肾清除率增加所抵消。这表明，对于肝功能不全但肾功能正常者不必改变给药剂量。

研究中，对比了肾功能正常和不全者服用多剂量 500 mg 克拉霉素的药动学曲线，发现肾功能不全组的克拉霉素及其 14-羟基代谢物的血药浓度、半衰期、C_max、C_min和 AUC 均较高，清除速率常数 Kelim 和肾排泄较低，这一变化与肾功能不全程度有关，肾功能越弱，差异越明显（见用法用量）。

研究中，对比了健康老年男性和女性受试组与健康青壮年男性受试组服用多剂量 500 mg 克拉霉素的安全性和药动学曲线，结果表明，老年受试组较青壮年受试组的克拉霉素及其14-羟基代谢物的血药浓度高，清除速率慢。但当肾清除与肌酐清除率相关时，两组间无差异。由此可见，克拉霉素的体内行为与肾功能有关，与年龄无关。

500 mg 克拉霉素，日服两次，成年 HIV 患者与健康受试者的稳态血浓相似。但鸟型分枝杆菌感染需高剂量治疗，克拉霉素浓度比采用常用剂量时高得多。成年 HIV 感染受试者日服 1000-2000 mg（每天两次），克拉霉素稳态浓度 C_max分别为 2-4 μg/mL 和 5-10 μg/mL。高剂量时消除半衰期延长。高血药浓度和消除半衰期延长与已知的克拉霉素的非线性药物动力学特性相一致。

研究了 500 mg 克拉霉素日服三次，和 40 mg 奥美拉唑日服一次的药物动力学。单服 500 mg 克拉霉素，其平均稳态 C_max和 C_min分别为 3.8 和 1.8 μg/mL，AUC_0-8为 22.9 μg/hr/mL，T_max和半衰期分别为 2.1 和 5.3 小时。

同时，研究了 500 mg 克拉霉素日服三次，与 40 mg 奥美拉唑日服一次联用的药物动力学。奥美拉唑的半衰期延长和AUC_0-24变大，与单服奥美拉唑相比，AUC_0-24和 T_1/2分别增加 89% 和 34%；与克拉霉素和安慰剂联用组相比，克拉霉素的稳态 C_max、C_min和 AUC_0-8分别增加 10%、27% 和 15%。稳态时，给药 6 小时后，克拉霉素联用奥美拉唑组的克拉霉素的胃黏液浓度较克拉霉素组高 25 倍，克拉霉素的胃组织浓度较克拉霉素和安慰剂联用组高 2 倍。

遗传毒性：

Ames 试验结果显示，药物浓度为每碟 25 μg 或更低时，未见致突变作用；浓度为 50 μg 时，对所有试验菌株产生毒性。

生殖毒性：

生育力和生殖功能影响试验结果显示，150 mg/kg/d 剂量未见对雌性大鼠性欲、生育力、分娩、子代数量和发育产生明显影响，在剂量达 250 mg/kg/d 时未见对雄性大鼠生育力产生明显影响。Wistar 大鼠（经口给药）和 SD 大鼠（经口给药和静脉注射）以及新西兰兔和猕猴的致畸试验均未见克拉霉素有致畸作用。仅在 SD 大鼠的一次附加试验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常（6%），这主要是由于群体内基因改变的自然表达。两项小鼠的研究也显示，70 倍人日常临床剂量（500 mg，日服两次）时，出现腭裂（3%-30%）。但 35 倍人最大日服临床剂量时，无此现象。这一结果提示，其为妊娠毒性而非致畸作用。

妊娠 20 天后，给予猴 10 倍人日常临床较高剂量（500 mg，日服两次）的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物妊娠毒性所致。在一项补充试验中，给予猴 2.5-5 倍最大日常剂量的克拉霉素，未危及胚胎。

大鼠 I 段生殖毒性试验中，500 mg/kg/d 剂量（约 35 倍人最大日服临床剂量）给药 80 天，未见雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。