倍稳（盐酸凯普拉生片）

10 mg（按 C₂₂H₂₅FN₂O₄S 计）

对本品中任何成份过敏的患者禁用。

正在服用阿扎那韦、奈非那韦或者利匹韦林的患者（参见【药物相互作用】）。

关于与盐酸凯普拉生联合使用的药物（克拉霉素、阿莫西林和枸橼酸铋钾）禁忌的信息，请参阅其说明书中的禁忌项。

盐酸凯普拉生通过抑制 H ⁺ 、K ⁺ -ATP 酶活性而抑制胃酸分泌，从而抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。

【临床药理】

药效学

在健康受试者连续给药 7 天后，20 mg 剂量组、40 mg 剂量组受试者中，24 小时内 pH>3 的时间百分比分别为：99.6%、100.0%；pH>4 的时间百分比分别为：98.3%、100.0%；pH>5 的时间百分比分别为：97.4%、100.0%。

1. 单次给药的药代动力学

健康受试者单次给予 10 mg 和 20 mg 盐酸凯普拉生片后原形药物和主要代谢物 M9 的药代动力学参数如下表所示。

2. 多次给药的药代动力学

健康受试者口服给予 20 mg 盐酸凯普拉生片，按照每天给药 1 次，连续给药 7 天的给药方式，血浆中凯普拉生基本已达稳态。原形药物和主要代谢物 M9 的药代动力学参数如下表所示。

连续给药 20 mg 后血浆中原形药物及代谢产物 M9 暴露量蓄积比（RAUC_{0-24 h}）分别为 1.51 和 1.10。

3. 食物效应

高脂饮食对体内原形药物凯普拉生的暴露量 AUC 及 C_max有一定的影响，分别增加约 35% 和 27%；对其达峰时间 T_max无显著影响。高脂饮食对体内代谢产物 M9 的暴露量 AUC 无显著影响，但可使峰浓度 C_max降低约 35%，达峰时间 T_max略微延迟约 1 小时。

4. 蛋白结合率

将 0.5-20µM 范围内的[¹⁴C]盐酸凯普拉生加入人血浆中（体外），测得的蛋白结合率为 97.73%-98.69%。

5. 代谢

体外人肝 CYP450 中进行的试验提示，盐酸凯普拉生主要通过肝脏药物代谢酶 CYP3A4 进行代谢，其它同工酶 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 起很少作用或者不起作用。

6. 排泄

在物质平衡试验中，健康男性受试者口服 20 mg/100µCi[¹⁴C]盐酸凯普拉生后，在 144 小时内，盐酸凯普拉生及其代谢物基本从体内清除，平均总放射性累积排泄率为 98.89%，其中尿液和粪便的累积排泄率分别为 54.37% 和 44.53%，提示本品主要以尿液和粪便途径进行排泄。

7. 药物相互作用

（1）体外药物相互作用的研究

盐酸凯普拉生在体外表现出针对 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的时间依赖性抑制作用。此外盐酸凯普拉生对 CYP1A2 和 CYP2B6 无诱导作用，仅对 CYP3A4 中剂量组（1µM）的 mRNA 表达量有升高，但是酶活性上未体现诱导作用，且不存在浓度依赖性。

在体外研究中，通过对 Caco-2 细胞的研究，确定盐酸凯普拉生不是 P-gp 和 BCRP 的底物。通过对 HEK293-OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K 和 HEK293-MOCK 转运体细胞的研究，发现盐酸凯普拉生不是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 转运体的底物。

盐酸凯普拉生对 P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 转运体抑制作用的 IC₅₀值分别为 1.22、44.4、100、40.6、23.1、14.6 和 11.0μM，对 BCRP 和 OAT3 没有抑制作用。

（2）盐酸凯普拉生、阿莫西林和克拉霉素合并用药的药代动力学

健康成年男性受试者接受盐酸凯普拉生 20 mg 与阿莫西林 1000 mg 和克拉霉素 500 mg 合并用药，每日两次，持续 7 天，研究显示原形阿莫西林的药代动力学并未受到影响，但凯普拉生的 AUC_0-12和 C_max分别增高了 24% 和 7%，克拉霉素的 AUC_0-12和 C_max分别增高了 18% 和 13%。

1. 临床疗效

十二指肠溃疡

一项在国内进行的 III 期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，360 例内镜检查诊断为十二指肠溃疡受试者根据 1：1 的比例分别接受 20 mg 盐酸凯普拉生片或 30 mg 兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药 4 或 6 周。治疗 4 周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗 2 周。主要疗效终点为 6 周内经内镜检查证实十二指肠溃疡愈合的受试者的比例。

全分析集（FAS 集）和符合方案集（PPS 集）分别有 358 例和 333 例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为 44 岁，61% 为男性，85% 幽门螺旋杆菌阳性。

FAS 集和 PPS 集结果分析显示，盐酸凯普拉生片 20 mg 组治疗 6 周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊 30 mg 组，详见表 2，非劣效检验界值 = -8%。

反流性食管炎

一项在国内进行的 III 期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，240 例经内镜检查诊断为 LA 分级 A 级至 D 级的反流性食管炎患者，按 1：1（分层因素为 A/B 级或 C/D 级）分别接受 20 mg 盐酸凯普拉生片或 30 mg 兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药 4 或 8 周。治疗 4 周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗 4 周。主要疗效终点为 8 周内经内镜检查证实反流性食管炎愈合的受试者的比例。

全分析集（FAS 集）和符合方案集（PPS 集）分别有 238 例和 221 例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为 49 岁，80% 为男性，基线 LA 分级患者比例 A 级 35%、B 级 45%、C 级 15%、D 级 5%。

FAS 集和 PPS 集结果分析显示，盐酸凯普拉生片 20 mg 组治疗 8 周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊 30 mg 组，详见表 3，非劣效检验界值 = -10%。

重度反流性食管炎（LAC/D 级）

本研究中入选的重度反流性食管炎（LAC/D 级）病例共计 49 例（21%），其中盐酸凯普拉生片组为 24 例，兰索拉唑肠溶胶囊组为 25 例，盐酸凯普拉生片组和兰索拉唑肠溶胶囊组在重度反流性食管炎患者（LA 分级 C/D 级）中治疗 8 周愈合比例分别为 91.67% 和 80.00%。

一项在国内进行的川期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，576 例经呼气试验检查诊断幽门螺杆菌感染的患者，按 1：1 分别接受 20 mg 盐酸凯普拉生片 + 1000 mg 阿莫西林 + 500 mg 克拉霉素 + 240 mg 枸橼酸铋钾或 20 mg 艾司奥美拉唑镁肠溶片 + 1000 mg 阿莫西林 + 500 mg 克拉霉素 + 240 mg 枸橼酸铋钾，每日 2 次，口服给药 14 天。主要疗效终点为双盲治疗结束后 4 周经¹³C-UBT 证实成功根除 Hp 的受试者的比例。

全分析集（FAS 集）和符合方案集（PPS 集）分别有 573 例和 516 例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为 40 岁，38% 为男性，47% 为克拉霉素耐药。

FAS 集和 PPS 集结果分析均显示，盐酸凯普拉生片组治疗结束后 4 周的根除率非劣效于艾司奥美拉唑镁肠溶片组。详见表 4，非劣效检验界值 = -10%。

本研究中入选的对克拉霉素耐药的幽门螺杆菌检测阳性的病例共计 271 例（47%），其中盐酸凯普拉生片组为 145 例，艾司奥美拉唑镁肠溶片组为 126 例，盐酸凯普拉生片组和艾司奥美拉唑镁肠溶片组在克拉霉素耐药的幽门螺杆菌检测阳性的人群中根除率分别为 83.45% 和 76.98%。

2. 对血清胃泌素的影响

临床试验中，十二指肠溃疡患者每日一次口服盐酸凯普拉生片 20 mg，连续给药 4 周或 6 周，血清胃泌素水平持续高于兰索拉唑肠溶胶囊 30 mg 组；一般给药结束后 4 周患者的血清胃泌素水平恢复正常。

遗传毒性

盐酸凯普拉生 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予盐酸凯普拉生 15、45、150 mg/kg/天，雄鼠于交配前 28 天至交配给药 28 天，雌鼠交配前 14 天至妊娠第 6 天给药。15、45 mg/kg/天剂量组雄性或雌性大鼠生育力及早期的胚胎发育未见明显改变，NOAEL 为 45 mg/kg/天（以暴露量计，约为临床推荐剂量 20 mg 的 4.3 倍）。150 mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 46 倍）雌鼠可见脱毛、体重降低和黄体数降低；雄鼠睾丸、附睾的脏器系数明显升高，前列腺绝对重量和脏器系数明显降低。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第 6 天至 15 天经口给予盐酸凯普拉生 20、60 和 200 mg/kg/天。20 mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 2.5 倍）未见母体毒性和发育毒性； ≥ 60 mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 20 倍）可见发育毒性，包括胎仔骨化不全（枕骨、胸骨、四肢骨）、肋骨变异或畸形，200 mg/kg/天剂量下组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 40 倍）还可见胎仔顶臀长显著降低。 ≥ 60 mg/kg/天剂量组可见母体体重增重降低，200 mg/kg/天剂量组还可见脱毛和摄食量减少。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第 6 天至 18 天经口给予盐酸凯普拉生 5、15、50 mg/kg/天。5 mg/kg/天剂量组（以体表面积计，约为临床推荐剂量的 4.8 倍）未见母体毒性和发育毒性， ≥ 15 mg/kg/天剂量组（以体表面积计，约为临床推荐剂量的 14.5 倍）可见母体体重增重减少和摄食量降低，胎仔体重显著降低、顶臀长降低、骨化不全（指骨、胸骨、趾骨）以及肋骨变异或畸形增加。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。

围产期毒性试验中，大鼠妊娠第 6 天至哺乳期结束经口给予盐酸凯普拉生 12、40、120 mg/kg/天，120 mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 16 倍）可见母体体重降低、体重增加降低和摄食量减少； ≥ 40 mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床荐剂量的 3 倍）F1 代可见给药相关的死亡，死亡动物可见双耳、尾巴和四肢苍白； ≥ 12 mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 0.3 倍）F1 代可见体重减少。各剂量组 F1 代生长发育、神经行为发育和生殖能力未见明显影响。各剂量组 F2 代的出生存活率、外观畸形率、出生体重、性别比均未见明显异常。盐酸凯普拉生可通过乳汁分泌。

致癌性

盐酸凯普拉生尚未开展致癌性试验。基于盐酸凯普拉生目前的非临床研究数据、已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生致癌性试验结果，盐酸凯普拉生很可能具有致癌性风险。

在大鼠 26 周重复给药毒性试验中，经口给予盐酸凯普拉生 5、10、20 mg/kg（以暴露量计，低剂量组约为临床推荐剂量的 0.1 倍），各剂量组均可见胃粘膜腺体化生、壁细胞空泡变性和粘膜纤维化，呈剂量相关性。

已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生均已开展大鼠和小鼠两年致癌性试验。小鼠连续两年经口给予伏诺拉生， ≥ 6 mg/kg/日剂量下的雄性及 ≥ 60 mg/kg/日剂量下的雌性中可见胃神经内分泌细胞肿瘤，200 mg/kg/日剂量下可见胃腺瘤； ≥ 20 mg/kg/日剂量下的雄性及 ≥ 60 mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞腺瘤； ≥ 60 mg/kg/日剂量下的雄性及 200 mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞癌。大鼠连续两年经口给予伏诺拉生， ≥ 5 mg/kg/日剂量下可见胃神经内分泌细胞肿瘤， ≥ 50 mg/kg/日剂量下可见肝细胞肿瘤，50 和 150 mg/kg/日剂量下分别可见 1 只雄性动物肝胆管细胞腺瘤和 3 只雄性动物肝胆管细胞癌。替戈拉生大鼠两年致癌性试验中，6 mg/kg/天雌性组和 15 mg/kg/天雄性组（基于 AUC 计算，约为人临床推荐剂量下暴露量的 7 倍和 5 倍）可见胃肠内神经内分泌细胞肿瘤发生率增加。替戈拉生小鼠两年致癌性试验中，30、100、300 mg/kg/天雄性组和 15、60、100 mg/kg/天雌性组的组织病理学结果表现为上皮增生、腺体单核细胞浸润和肝小叶中心性肝细胞肥大，替戈拉生对雄性和雌性小鼠的肿瘤发生未见明显影响。