二甲双胍恩格列净片（I）（恩双平）

每片含盐酸二甲双胍 500 mg 与恩格列净 5 mg

本品禁用于下列患者：

• 中度至重度肾功能损害（eGFR<45 mL/min/1.73m²）、终末期肾病或透析（参见[注意事项]）。

• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应该用胰岛素治疗（参见[注意事项）。

• 对恩格列净、二甲双胍或者本品的任何辅料成分有严重过敏史（参见[注意事项）。

本品为恩格列净、盐酸二甲双胍组成的复方制剂。

恩格列净

钠葡萄糖共转运体 2（SGLT-2）是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白。恩格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖，促进葡萄糖从尿液排出。

二甲双胍

二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。

据国外文献报道：

本品

在国内外健康受试者生物等效性研究的结果表明，本复方制剂（二甲双胍恩格列净片）与相应剂量的恩格列净和盐酸二甲双胍片单方制剂联合使用具有生物等效性。

与空腹状态相比，餐后状态给予 12.5 mg 恩格列净/1000 mg 二甲双胍，恩格列净的 AUC 减少 9%，C_max减少 28%。对于二甲双胍，与空腹状态相比 AUC 减少 12%，C_max减少 26%。认为观察到的食物对恩格列净和二甲双胍产生的效应不具有临床相关性。

恩格列净

吸收

恩格列净在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学特征未观察到具有临床意义的差异。口服给药后 1.5 小时达到恩格列净的血浆峰浓度。之后，血浆浓度呈双相性降低，有快速分布相和相对缓慢的终末相。稳态平均血浆 AUC 和 C_max分别为 1870nmol·h/L 和 259 nmol/L（10 mg 恩格列净每日一次治疗）和 4740nmol·h/L 和 687 nmol/L（25 mg 恩格列净每日一次治疗）。在治疗剂量范围内，恩格列净的全身暴露随剂量成比例增加。恩格列净的单次给药和稳态药代动力学参数相似，提示药代动力学随时间推移呈线性。

与空腹状态相比，进食高脂肪和高热量餐后给予 25 mg 恩格列净导致暴露稍低，AUC 降低大约 16%，C_max降低大约 37%。认为观察到的食物对恩格列净药代动力学的影响没有临床意义，恩格列净可以在进食后或空腹时给予。

分布

根据群体药代动力学分析估计表观稳态分布容积为 73.8L。健康受试者口服[¹⁴C]-恩格列净溶液后，红细胞分区大约有 36.8%，血浆蛋白结合为 86.2%。

代谢

人类血浆中没有检测到恩格列净的主要代谢物，最丰富的代谢物是三种葡糖苷酸共轭物（2-O-、3-O-和 6-O-葡糖苷酸）。各代谢物的全身暴露不到药物相关全部物质的 10%。体外研究表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷 5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8 和 UGT1A9 进行葡萄糖醛酸反应。

排泄

根据群体药代动力学分析，估计恩格列净的表观终末消除半衰期为 12.4 小时，表观口服清除率为 10.6L/小时。每日一次给药后，稳态时观察到相对于血浆 AUC，累积高达 22%，这与恩格列净的半衰期一致。健康受试者口服[¹⁴C]-恩格列净溶液后，大约 95.6% 的药物相关放射性随粪便（41.2%）或尿液（54.4%）消除。粪便中回收的绝大多数药物相关放射性为母体药物原型，随尿液排泄的大约一半药物相关放射性为母体药物原型。

盐酸二甲双胍

吸收

空腹服用时，500 mg 盐酸二甲双胍片的绝对生物利用度约为 50-60%。使用盐酸二甲双胍片 500 mg 至 1500 mg 以及 850 mg 至 2550 mg 单次口服给药的研究表明，随着剂量的增加未见比例化剂量反应关系，这是由吸收下降造成，而不是排泄变化造成。

与相同规格的片剂空腹给药相比，随餐单次服用 850 mg 盐酸二甲双胍片后，C_max大约下降 40%，AUC 下降 25%，血药浓度达峰时间（T_max）延长 35 分钟，这表明食物可降低盐酸二甲双胍的吸收程度，稍微延迟盐酸二甲双胍的吸收。这些下降的临床意义尚不详。

分布

盐酸二甲双胍速释片 850 mg 单次口服给药后，盐酸二甲双胍的表观分布容积（V/F）平均为 654±358L。与蛋白结合率超过 90% 的磺脲类药物相比，盐酸二甲双胍的血浆蛋白结合可忽略不计。盐酸二甲双胍会分布到红细胞中，极有可能与时间有关。在以常用临床剂量和给药方案服用盐酸二甲双胍片时，盐酸二甲双胍的血药浓度在 24-48 小时内达稳，而且通常<1 μg/mL。在盐酸二甲双胍的对照临床试验中，即使在最大剂量时，盐酸二甲双胍的血药峰浓度也不超过 5 μg/mL。

代谢

在正常受试者中开展的单次静脉给药研究证明，二甲双胍以原形药物从尿液中排出，不经肝脏代谢（人体内未发现任何代谢产物），也不经胆汁排泄。

排泄

肾清除率约为肌酐清除率的 3.5 倍，这表明经肾小管排泄是盐酸二甲双胍的主要清除途径。口服给药后，大约 90% 的吸收药物在初始 24 小时内经肾脏途径消除，血浆消除半衰期约 6.2 小时。在血液中，消除半衰期约为 17.6 小时，这表明红细胞可能是一个分布室。

特殊人群

肾损害

本品：

尚未对肾功能损害患者开展任何旨在确定本品给药后恩格列净和二甲双胍的药代动力学特征的研究。

恩格列净：

在轻度（eGFR：60 mL/min/1.73m²至<90 mL/min/1.73m²）、中度（eGFR：30 mL/min/1.73m²至<60 mL/min/1.73m²）和重度（eGFR：<30 mL/min/1.73m²）肾损害患者和肾衰竭受试者/终末期肾脏病（ESRD）患者中，与肾功能正常的受试者相比，恩格列净的 AUC 分别升高大约 18%、20%、66% 和 48%。中度肾损害和肾衰竭/ESRD 受试者与肾功能正常患者的恩格列净血浆峰水平相似。轻度和重度肾损害受试者恩格列净的血浆峰水平比肾功能正常受试者大约高 20%。群体药代动力学分析发现，随着 eGFR 的降低，恩格列净的表观口服清除率降低，导致药物暴露增加。但是，随尿液排泄的药物原型恩格列净百分比和尿糖排泄随 eGFR 降低而下降。

盐酸二甲双胍：

在肾功能下降的患者中，盐酸二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾脏清除率下降（参见[禁忌]、[注意事项]）。

肝损害

本品：

尚未在肝功能损害患者中开展任何旨在确定本品给药后恩格列净和二甲双胍的药代动力学特征的研究。

恩格列净：

根据 Child-Pugh 分级，轻度、中度和重度肝损害受试者中，与肝功能正常的受试者相比，恩格列净的 AUC 分别增加大约 23%、47% 和 75%，C_max分别增加大约 4%、23% 和 48%。

盐酸二甲双胍：

未在肝功能损害受试者中开展过盐酸二甲双胍药代动力学研究。

恩格列净：

根据群体 PK 分析，年龄、体重指数（BMI）、性别和人种（亚洲人与主要白人）对恩格列净的药代动力学没有临床显著影响。

盐酸二甲双胍：

性别分析发现，在正常受试者和 2 型糖尿病患者中盐酸二甲双胍的药代动力学参数无显著差异。同样，2 型糖尿病患者的对照临床研究发现，二甲双胍在男性和女性中产生的抗高血糖效应具有可比性。

尚未按照种族对二甲双胍的药代动力学参数开展研究。在 2 型糖尿病患者的二甲双胍对照临床研究中，二甲双胍在高加索人（n = 249）、黑人（n = 51）和西班牙裔（n = 24）中产生的抗高血糖效应具有可比性。

老年患者

本品：

尚未在老年患者中开展任何旨在确定本品给药后恩格列净和二甲双胍药代动力学特征的研究（参见[注意事项]、[老年用药]）。恩格列净：

根据群体药代动力学分析，发现年龄没有对恩格列净的药代动力学特征产生临床上有意义的影响（参见[老年用药]）。

盐酸二甲双胍：

从健康老年受试者的对照药代动力学研究中得到的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，盐酸二甲双胍的总血浆清除率降低、半衰期延长以及 C_max增加。根据这些数据，似乎盐酸二甲双胍药代动力学随年龄增长的变化主要可以通过肾功能的变化进行解释。

儿童

尚未在儿童患者中开展任何旨在确定本品给药后恩格列净和二甲双胍药代动力学特征的研究。

药物相互作用

尚未开展过本品的药代动力学药物-药物相互作用研究；然而对恩格列净和盐酸二甲双胍单药开展过这类研究。

恩格列净

药物相互作用的体外评估

恩格列净不会抑制、灭活或诱导 CYP450 同工型。体外数据表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷 5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 进行葡萄糖醛酸反应。恩格列净不会抑制 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7。因此，预计恩格列净不会对同时给予的主要 CYP450 同工型或 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 底物产生影响。目前尚未评价 UGT 诱导（如，通过利福平或任何其他 UGT 酶诱导物进行诱导）对恩格列净暴露的影响。

恩格列净是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物，但在治疗剂量下不会抑制这些外排转运体。基于体外研究，认为恩格列净不太可能与 P-gp 底物药物发生相互作用。恩格列净是人摄取性转运蛋白 OAT3、OATP1B1 和 OATP1B3 底物，但不是 OAT1 和 OCT2 底物。在具有临床意义的血浆浓度下，恩格列净不会抑制这些人摄取性转运蛋白中的任何一种，预计恩格列净不会对同时给予的上述摄取性转运蛋白底物产生效应。

药物相互作用的体内评估

根据所述的药代动力学研究结果，当本品与常用处方药品联合给药时，不建议调整剂量。在健康志愿者中（无论是否与二甲双胍、格列美脲等糖尿病药物，及华法林、维拉帕米、雷米普利、辛伐他汀联合给药）和在 2 型糖尿病患者中（无论是否与氢氯噻嗪和托拉塞米联合给药），恩格列净的药代动力学相似（见图 1）。与吉非罗齐、利福平或丙磺舒联合给药后观察到恩格列净的整体暴露（AUC）增加，但没有临床意义。

在肾功能正常的受试者中，恩格列净与丙磺舒联合给药导致随尿液排泄的恩格列净百分比降低 30%，对 24 小时尿糖排泄没有影响。该观察结果对肾功能损害患者的意义尚不清楚。

健康志愿者中，恩格列净与二甲双胍、格列美脲、华法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、氢氯噻嗪、托拉噻米和口服避孕药等联合给药时，恩格列净对这些药物的药代动力学没有临床显著影响（见图 5）。

盐酸二甲双胍

遗传毒性

恩格列净 Ames 试验、小鼠体外淋巴瘤细胞试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

恩格列净在 700 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，约为临床最大给药剂量 25 mg 的 155 倍）下未见对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育的影响。

在大鼠和免胚胎-胎仔发育毒性试验中，恩格列净在 300 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 48 倍和 128 倍）下未见致畸作用。恩格列净在 700 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 154 倍和 139 倍）下可引起母体毒性以及胎仔发育毒性，可见大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和免胚胎和胎仔丢失增加。

在大鼠围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至离乳（哺乳第 20 天）给予恩格列净 100 mg/kg/日（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 16 倍）未见母体毒性，恩格列净在 ≥ 30 mg/kg/日剂量下（按 AUC 计算，相当于临床最大给药剂量 25 mg 的约 4 倍）可导致大鼠子代体重减轻。

幼年大鼠自出生后第 21 天至第 90 天连续给予恩格列净 1、10、30 和 100 mg/kg/日，在 100 mg/kg/日剂量下（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 13 倍）可见肾重量增加、肾小管和肾孟扩张，停药 13 周后未观察到上述发现。

恩格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中药物浓度约为母体血浆药物浓度 5 倍。

致癌性

在小鼠 2 年致癌性试验中，恩格列净在 1000 mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性小鼠分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 62 倍和 45 倍），雌性小鼠肿瘤发生率未见增加，但雄性小鼠可见肾小管腺瘤和癌。肾肿瘤的发生可能与雄性小鼠存在特殊代谢途径有关。

在大鼠 2 年致癌性试验中，恩格列净在 700 mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性大鼠分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 72 倍和 42 倍），雌性大鼠肿瘤发生率未见明显改变，雄性大鼠肠系膜血管瘤发生率显著增加。

盐酸二甲双胍

遗传毒性

二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600 mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 3 倍），未见对生育能力的影响。大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600 mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 2 倍和 6 倍）时，无致畸胎作用。

哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。

致癌性

大鼠给予二甲双胍 900 mg/kg/日 104 周，小鼠给予二甲双胍 1500 mg/kg/日 91 周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量 2000 mg 的 4 倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900 mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。

复方制剂

尚未开展恩格列净与盐酸二甲双胍联合用药动物试验评价致癌性、遗传毒性或生育力损伤。大鼠 13 周重复给药毒性研究结果显示，恩格列净与二甲双胍联合用药不会增加毒性。

妊娠大鼠器官形成期联合给予恩格列净和盐酸二甲双胍，未见对发育有明显不良影响，按临床暴露 AUC 计算，分别约是恩格列净 10 mg 和 25 mg 剂量的 35 倍和 14 倍，是二甲双胍 2000 mg 的 4 倍。