新托妥（瑞舒伐他汀钙片）

几个同类药物的犬试验中发现 CNS 血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度 30 倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变（视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性）。

1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），第 24 天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍），连续 52 周，可见角膜浑浊。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg，天暴露量的 60 倍），连续 12 周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），连续 4 周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量 ≤ 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍）时，连续给药 1 年，未见对视网膜的影响。

瑞舒伐他汀在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。

在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 5、1 5、50 mg/kg，天，最高剂量下（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍）未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 1 个月，睾丸中可见巨精细胞（Spermatidic giant cell）。猴经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 6 个月，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人 40 mg/天的 20 倍和 10 倍。同类药物也可见类似现象。

雌性大鼠交配前至交配后 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，高剂量组（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg，天暴露量的 10 倍）可见胎仔体重减轻、骨化延迟。

大鼠自妊娠第 7 天至哺乳第 21 天（离乳）经口给予 2、10、50 mg/kg/天，高剂量组（按体表面积推算，大于等于人 40 mg/天的 12 倍）可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天（离乳）经口给予 0.3、1、3 mg/kg，天（按体表面积推算，与人 40 mg/天相当），可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量在大鼠中 ≤ 25 mg/kg/天、家兔 ≤ 3 mg/kg/天未见致畸性（分别按 AUC 和体表面积推算，与人 40 mg/天的暴露量相当）。

在大鼠 104 周致癌性试验中，经口给药剂量为 2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg，天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg，天暴露量的 20 倍）剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，低剂量下未见发生率升高。

在小鼠 107 周致癌性试验中，经口给药剂量为 10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍）剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌发生率增加，低剂量下未见发生率升高。