诺邦（克拉霉素缓释片）

0.5 g

对大环内酯类抗生素过敏者禁用。

由于克拉霉素缓释片剂量不能降至每日 0.5 g 以下，因此它禁用于肌酐清除率低于 30 mL/min 的患者。

克拉霉素禁止与下列药物合用：阿司咪唑、西沙必利、匹莫奇特和特非那定。

克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素。克拉霉素可与细菌核糖体 50 S 亚基结合，从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在体外，其对标准菌株和临床分离菌株均具有很好的抗菌活性，对多种需氧和厌氧的革兰阳性或革兰阴性菌均具有很好的抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌浓度（MIC）为红霉素最低抑菌浓度的对数稀释浓度。

体外药效学研究结果表明，克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎支原体，杀灭幽门螺杆菌，其中性条件下的活性强于酸性条件下。体内外数据表明，它对分支杆菌的临床作用显著。体内数据显示，肠杆菌属、假单胞菌属和其它非乳糖代谢的革兰阴性菌对克拉霉素不敏感。体外药效学研究和临床观察资料均证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，对其引起的感染有效：

革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌、化脓链球菌和单核细胞增多性李斯特菌。

革兰阴性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他摩拉克菌，淋球菌，嗜肺性军团菌。

其它：肺炎支原体，肺炎衣原体。

分枝杆菌：麻风分枝杆菌，堪萨斯分枝杆菌，海龟分枝杆菌，偶发分枝杆菌，鸟型分枝杆菌和胞内分枝杆菌。

β-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。

注意：大多数耐新青霉素 I 和 II 的菌株对克拉霉素均有耐药性。

螺杆菌：幽门螺杆菌。104 名病人于治疗前分离、培养幽门螺杆菌后，经 MIC 水平的克拉霉素治疗，其中，4 名有耐药菌株，2 名有中度易感菌株，98 名有易感菌株。

体外药效学研究证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，但由于缺乏足够的临床试验，其用于临床感染治疗的安全性和有效性有待确定：

需氧革兰阳性菌：无乳链球菌，链球菌（C、F、G 族），草绿色链球菌。

需氧革兰阴性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。

厌氧革兰阳性菌：梭菌属，尼日尔胨球菌，痤疮丙酸杆菌。

厌氧革兰阴性菌：黑色素原拟杆菌。

螺旋菌：伯氏疏螺旋体，苍白球密螺旋体。

弯曲杆菌：空肠弯曲杆菌。

克拉霉素在人类和其它灵长类动物体内主要代谢为具有生物活性的 14-OH 克拉霉素，代谢物对多数微生物的活性与克拉霉素一样或仅为其 1/2 或 1/4，但对副流感嗜血杆菌的活性却是克拉霉素的两倍。在体外或体内，对流感嗜血杆菌的不同菌株，克拉霉素和 14-OH 克拉霉素有叠加或协同作用。

在多个动物感染模型中发现，克拉霉素的活性是红霉素的 2-10 倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下脓肿和由链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均较红霉素高，在豚鼠军团菌感染中更显著，即克拉霉素腹腔给药剂量为 1.6 mg/kg/天，比红霉素 50 mg/kg/天更有效。

克拉霉素缓释片的动力学研究与 0.25 g 和 0.5 g 克拉霉素片的动力学比较研究表明：当每日总剂量相同时，吸收程度也相同。克拉霉素缓释片的绝对生物利用度（口服与静脉注射比较）接近 50%。在多次给药后并未发现累积，也未见任何种属代谢倾向的改变。

体外：体外研究的结果表明在浓度为 0.45-4.5 mg/kg/人血浆蛋白结合率平均为 70%。当浓度达到 45.0 mg/mL 时结合率降至 41%，表示结合位点可能趋于饱和，但这仅发生在浓度远高于治疗药物有效浓度。

克拉霉素的药代动力学行为并非是直线式。对进食患者，每日予 0.5 g 克拉霉素缓释片，克拉霉素和 14-羟基克拉霉素的峰稳定血浆浓度分别为 1.3 和 0.48 mg/mL。当每日剂量增至 1 g 时，稳定状态值分别为 2.4 mg/mL 和 0.67 mg/mL。母药（指克拉霉素）与代谢物的消除半衰期（t_1/2β）分别近似 5.3 和 7.7 小时。克拉霉素和它的羟基代谢物在高剂量时，其半衰期明显延长。

随尿排出的大约为克拉霉素剂量的 40%，随粪便排出的大约占 30%。

克拉霉素及其 14-羟基代谢物极易在组织和体液中分布。从少量患者中得到的有限资料显示，克拉霉素口服给药后，在脑脊液（CSF）中未达到有效的浓度（即，血-脑脊液屏障正常的患者的 CSF 药物浓度只达血清浓度的 1%-2%）。组织中的药物浓度通常较血清中高数倍。

一项研究对一组健康受试者和一组肝功能不全受试者进行了比较，前两天服用克拉霉素片 0.25 g，每日 2 次，第 3 天单次服用 0.25 g，结果两组受试者的克拉霉素稳态血浆浓度和系统清除无显著差异。相反，肝功能不全受试者的 14-羟基克拉霉素的浓度显著较低。母体化合物 14-羟基化代谢清除的降低由母体药物肾清除的增加而被部分抵消，因此肝功能不全受试者和健康受试者具有相当的母体药物稳态血浆浓度。这些结果提示肝功能中度或重度受损而肾功能正常的患者无需进行剂量调整。

研究者进行了一项试验，以评估和比较肾功能正常和肾功能下降的受试者多次口服克拉霉素片 0.5 g 后的药物动力学情况。结果，肾功能不全者的克拉霉素及其 14-羟基代谢物的血浆浓度、半衰期、C_max和 C_min较高，AUC 更大。K_elim和尿排泄较低。这些参数的差异程度与肾功能的损害程度相关；肾功能损害越严重，差异越显著（见[禁忌][用法用量]）。

分别进行了小鼠、大鼠、狗和猴单剂量和 6 个月口服克拉霉素的毒性研究实验。

在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，单剂量为 5 g/kg 时，大鼠死亡一只。故半数致死量高于 5 g/kg，此为最高可行给药剂量。

灵长类动物在剂量为 0.1 g/kg/天，给药 14 天和剂量为 35 mg/kg/天，给药一个月时无毒副作用。同样，大鼠在剂量为 75 mg/kg/天，给药一个月，35 mg/kg/天，给药三个月或 8 mg/kg/天，给药六个月时无毒副作用。狗对克拉霉素较敏感，无毒副作用的耐受剂量为 50 mg/kg/天，给药 14 天，10 mg/kg/天，给药一直至三个月或 4 mg/kg/天，给药六个月。

在中毒剂量时，主要的临床表征为呕吐、虚弱、食欲缺乏、体重减轻、流涎、虚脱和好动。0.4 g/kg/天剂量组，10 只猴中有 2 只在第八天死亡；存活至 28 天的猴的粪便为黄色脱色状。

所有物种中，毒性的靶向器官为肝脏。肝毒性表现为磷酸胆碱、丙胺酸和天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷丙氨基转移酶和/或乳酸脱氢酶的血清浓度升高。停药后，这些参数通常能恢复或趋于正常。

研究表明，克拉霉素对其它组织如胃、胸腺及其它淋巴器官和肾的影响不大。治疗剂量时，只有狗出现结膜充血和流泪。大剂量 0.4 g/kg/天时，一些狗和猴出现角膜浑浊和/或水肿。

对生育能力和传代的影响实验研究表明，日服 0.15-0.16 g/kg/天剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育无副作用。Wistar（口服）和 Sprague-Dawley 大鼠（口服和静注）以及新西兰白兔和猕猴的致畸性实验均未能发现克拉霉素有任何致畸作用。仅在 Sprague-Dawley 大鼠的一次附加实验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常（6%），这主要是由于群体内基因自然表达的改变。对小鼠的两项研究也表明，70 倍于人日常临床剂量（0.5 g，日服二次）时，出现上腭分裂现象（3%-30%），但 35 倍于人最大日服临床剂量时，无此现象，这一结果提示，其为母子毒性而非致畸性。

怀孕 20 天后，给予猴 10 倍于人日常临床较高剂量（0.5 g，日服二次）的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物毒性所致。在一项补充实验中，给予猴 2.5-5 倍于最大日常剂量的克拉霉素，没有危及胚胎。

小鼠支配致死实验（1 g/kg/天剂量，约 70 倍于人最大日服临床剂量）中，致突变结果为阴性，而且，大鼠 I 期实验中，0.5 g/kg/天剂量（约 35 倍于人最大日服临床剂量）给药 80 天，未发现雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。

为评价克拉霉素的致突变能力，进行了非活性和大鼠肝微粒体活性实验系统（Ames 实验）。结果表明，药物浓度为每碟 25mcg 或更低时，无致突变能力。浓度为 50mcg 时，对所有实验菌株产生毒性。