安曲妥（注射用曲妥珠单抗）

150 mg/瓶。

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品辅料过敏的患者。

曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。此抗体含人 IgG₁亚型框架，互补决定区源自鼠抗 p185 HER2 抗体，能够与人 HER2 蛋白结合。

HER2 原癌基因或 C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量 185kDa，其结构.上与其他表皮生长因子受体类似。在原发性乳腺癌患者中观察到有 25%-30% 的患者 HER2 阳性。HER2 基因扩增可导致肿瘤细胞表面 HER2 蛋白表达增加，导致 HER2 蛋白活化。

曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制 HER2 阳性的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的 ADCC 被证明在 HER2 过度表达的癌细胞中比 HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。

在群体药代动力学模型分析中，采用来自 18 项 I、II 和 III 期试验，接受曲妥珠单抗静脉输注制剂治疗的 1582 例受试者的合并数据，对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型，基于来自中央室的平行线性和非线性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度-时间曲线。由于是非线性消除途径，总清除率随着浓度降低而升高。乳腺癌（MBC/EBC）的线性清除率为 0.127L/日，胃癌为 0.176L/日。非线性消除参数中，最大消除率（V_max）为 8.81 mg/日，米氏常数（Km）为 8.92 mg/L。乳腺癌患者的中央室容积为 2.62L，胃癌（AGC）患者为 3.63L。

表 19（第 1 周期）和表 20（稳态）给出了批准的每周给药方案和 3 周给药方案治疗后乳腺癌和胃癌患者中群体药代动力学预测的暴露量（5^th-95^th百分位数）和 PK 参数结果在临床相关浓度（C_max和 C_min）下的结果。

肾功能不全的患者

没有在肾功能不全的患者中进行具体的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中显示，肾功能不全不影响曲妥珠单抗的处置。

老年人

年龄对曲妥珠单抗的处置没有显示出影响。

在对两项随机、开放性临床试验（试验 NSABP B31 和试验 NCCTG N9831，研究方案规定的最终总生存期分析中共有 4063 名女性）、第三项随机、开放性临床试验（试验 BO16348，比较一年曲妥珠单抗治疗组与观察组的最终无病生存期分析中共有 3386 名女性）及第四项随机、开放性临床试验（试验 BCIRG006，共 3222 例患者）进行的合并分析中，评价了曲妥珠单抗在接受辅助化疗治疗 HER2 过表达乳腺癌的女性中的安全性和有效性。

临床试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中，乳腺肿瘤标本必须表现出 HER2 阳性（IHC 检测示 3 + ）或基因扩增（FISH 检测为阳性）。HER2 检查在随机分组前由中心实验室确认（NCCTG N9831）或被要求在参考实验室完成（NSABP B31）。有症状的、有异常心电图、放射学或左室射血分数表现的活动性心脏病史患者或不能控制的高血压（舒张压>100 mmHg 或收缩压>200 mmHg）患者不能入组。

患者随机（1：1）接受多柔比星和环磷酰胺后序贯紫杉醇（AC→紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC→紫杉醇 + 曲妥珠单抗）治疗。在 2 个试验中，患者接受了 4 个 21 天疗程的多柔比星 60 mg/m²加环磷酰胺 600 mg/m²的治疗。在 NSABP B31 中，紫杉醇每周（80 mg/m²）或每 3 周（175 mg/m²）给药一次，为期 12 周；在 NCCTG N9831 中，紫杉醇按每周方案给药。曲妥珠单抗以 4 mg/kg 的初始负荷剂量在紫杉醇起始治疗当日给药，之后每周以 2 mg/kg 的维持剂量给药，连续 52 周。出现充血性心力衰竭或持续性/复发性左室射血分数下降时，应永久性中止曲妥珠单抗的治疗（参见【用法用量】）。如果给予放射治疗，一般应在完成化疗后开始。ER 阳性和/或 PR 阳性的患者可接受激素治疗。联合疗效分析的主要终点是无病生存期（DFS），定义为从随机分组到出现复发、对侧乳腺癌、第二原发肿瘤或死亡的时间。

共 3752 例患者纳入主要终点的联合有效性分析：在中位 2.0 年随访后，AC→紫杉醇 + 曲妥珠单抗组的 DFS。联合分析中预先计划的最终 OS 分析包括 4063 例患者，进行该分析的时间为中位 8.3 年随访后，AC→紫杉醇 + 曲妥珠单抗组发生 707 例死亡时。合并了试验 NSABP B31 的两组及试验 NCCTG N9831 三个研究组中的两组，进行有效性分析。主要 DFS 分析中包括的患者的中位年龄为 49 岁（范围：22-80 岁；6%>65 岁）；84% 的患者为白人，7% 为黑人，4% 为西班牙人，4% 为亚洲人/太平洋岛民。疾病特征包括 90% 为浸润性导管组织学，38% 为 T1，91% 为淋巴结受累，27% 为中度病理，66% 为高度病理，53% 为 ER + 和/或 PR + 肿瘤。在中位 8.3 年随访后，有效性可评价人群中 AC→紫杉醇 + 曲妥珠单抗组报告的人口统计学和基线特征相似。

在 BO16348 试验中，乳腺癌标本经中心实验室检测需显示 HER2 基因过表达（IHC 3 + ）或扩增（FISH）。淋巴结阴性患者的乳腺癌分期必须处于 ≥ T1c 期才能入选。充血性心力衰竭或 LVEF<55%、顽固性心律失常、需药物治疗的心绞痛、临床显著的心瓣膜病、ECG 显示透壁性心梗，高血压控制不佳（收缩压>180 mmHg 或舒张压>100 mmHg）等这些患者不适合参与此试验。

试验 BO16348 的设计为在 HER2 阳性早期乳腺癌患者中，在手术、确立的化疗和放疗（如适用）后，对持续一年及两年的每三周一次曲妥珠单抗治疗与观察组进行比较。在完成确定性手术后以及至少四个疗程的化疗时，受试者被随机分配（1：1：1）为不接受其他治疗，或接受一年曲妥珠单抗治疗或两年曲妥珠单抗治疗。进行肿块切除术的患者亦完成标准放疗。ER + 和/或 PgR + 疾病患者按照研究者的决定，接受全身性辅助激素治疗。按 8 mg/kg 起始剂量，然后每次 6 mg/kg，每三周一次的后续剂量给予曲妥珠单抗。主要结局指标为无病生存期（DFS），其定义与 NSABP B31 和 NCCTG N9831 相同。

曲妥珠单抗组在中位 12.6 个月随访时间时进行研究方案规定的中期有效性分析，对一年曲妥珠单抗治疗组与观察组进行比较，该分析形成此研究的最终 DFS 结果的依据。随机分配至观察组（n = 1693）和曲妥珠单抗一年治疗组（n = 1693）的 3386 例患者的中位年龄为 49 岁（范围为 21-80 岁），83% 为白人，13% 为亚洲人。疾病特征：94% 为浸润性导管癌，50% 为 ER + 和/或 PgR + 阳性，57% 为淋巴结阳性，32% 为淋巴结阴性，在 11% 的患者中，由于既往接受过新辅助化疗，无法评估淋巴结状态。96%（1055/1098）的淋巴结阴性疾病患者有高危特征：在 1098 例淋巴结阴性疾病患者中，49%（543）为 ER-及 PgR-，47%（512）为 ER 和/或 PgR + ，并且至少有以下高危特征中的一项：病理学肿瘤大小大于 2 cm、2-3 度或年龄<35 岁。在随机分组前，94% 的患者接受过以蒽环类为基础的化疗方案。

在公布比较观察组与一年曲妥珠单抗治疗组的最终 DFS 结果后，进行前瞻性计划的分析，该分析包括在中位 8 年随访时，对一年与两年曲妥珠单抗治疗进行比较。根据该分析，将曲妥珠单抗治疗延长为两年相对于一年治疗无额外的获益（在意向治疗人群（ITT）中，两年曲妥珠单抗治疗与一年曲妥珠单抗治疗的无病生存期（DFS）风险比 = 0.99（95% CI：0.87，1.13），p 值 = 0.90，总体生存期（OS） = 0.98（0.83，1.15）；p 值 = 0.78]。

在试验 BCIRG006 中，需要乳腺癌标本证实 HER2 基因扩增（仅 FISH + ），在中心实验室进行测定。患者需要患有淋巴结阳性疾病，或患有淋巴结阴性疾病且下列高危特征中的至少一项：ER/PR 阴性，肿瘤大小>2 cm，年龄<35 岁，或组织学分级和/或核分级为 2 度或 3 度。有充血性心力衰竭、心肌梗死、3 级或 4 级心律失常、需要药物治疗的心绞痛、具有临床意义的瓣膜性心脏病、控制不佳的高血压（舒张压>100 mmHg）、任何 T4 或 N2 或已知的 N3 或 M1 乳腺癌史的患者无资格参加研究。

患者被随机分配（1：1：1）为接受多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T）多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛加曲妥珠单抗（AC-TH），或多西他赛和卡铂加曲妥珠单抗（TCH）。AC-T 组和 AC-TH 组均每 3 周给予一次 60 mg/m²多柔比星 600 mg/m²环磷酰胺，共四个疗程；每 3 周给予一次 100 mg/m²多西他赛，共四个疗程。TCH 组每 3 周给予一次多西他赛 75 mg/m²及卡铂（目标 AUC 为 6 mg/mL/min，输液 30-60 分钟），共六个疗程。曲妥珠单抗每周给药一次（初始剂量 4 mg/kg，然后为每周一次 2 mg/kg 剂量），联合 T 或 TC，然后作为单药疗法每 3 周给药一次（6 mg/kg），共 52 周。在完成化疗后开始放疗（如果给予）。ER + 和/或 PR + 肿瘤患者接受激素疗法。主要结局指标为无病生存期（DFS）。

在 3222 例经随机分组的患者中，中位年龄为 49 岁（范围为 22-74 岁；6% ≥ 65 岁）。疾病特征包括 54% 为 ER + 和/或 PR + ，71% 为淋巴结阳性。在随机分组前，所有患者均进行了初次乳腺癌手术。

DFS 结果（试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 的合并分析、试验 BO16348 和试验 BCIRG006）以及 OS 结果（试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 的合并分析及试验 BO16348）列于表 9。试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中，中位 2.0 年随访后 AC→TH 组的无病生存期列于图 4，中位 8.3 年随访后 AC→TH 组的总生存期列于图 5。试验 BCIRG006 的无病生存期列于图 6。在所有四项研究中，在最终 DFS 分析时，以下每个亚组内的患者人数不足，无法确定治疗效应与总体患者人群是否有差异：低度肿瘤患者、特定族裔/种族亚组（黑人、西班牙人、亚洲人/太平洋岛民患者）内的患者、年龄>65 岁的患者。试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中，OS 风险比为 0.64（95% CI：0.55，0.74）。在中位 8.3 年随访时[AC→TH]，估计 AC→TH 组的生存率为 86.9%，AC→T 组为 79.4%。试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 的最终 OS 分析结果表明，按年龄、激素受体状态、阳性淋巴结数、肿瘤大小和分级及手术/放疗分类的 OS 获益与总体人群中的治疗效应一致。在年龄 ≤ 50 岁的患者（n = 2197）中，OS 风险比为 0.65（95% CI：0.52，0.81），在年龄>50 岁的患者（n = 1866）中，OS 风险比为 0.63（95% CI：0.51，0.78）。在疾病的激素受体状态为阳性（ER 阳性和/或 PR 阳性）的患者亚组中（n = 2223），总生存期的风险比为 0.63（95% CI：0.51，0.78）。在疾病的激素受体状态为阴性（ER 阴性和/或 PR 阴性）的患者亚组中（n = 1830），总生存期的风险比为 0.64（95% CI：0.52，0.80）。在肿瘤大小为 ≤ 2 cm 的患者亚组中（n = 1604），总生存期的风险比为 0.52（95% CI：0.39，0.71）。在肿瘤大小为>2 cm 的患者亚组中（n = 2448），总生存期的风险比为 0.67（95% CI：0.56，0.80）

根据 HER2 过表达或基因扩增，对可获得中心实验室检测数据的试验 NCCTG N9831 和 BO16348 患者进行了 DFS 探索性分析。

结果参见表 10。在试验 NCCTG N9831 中，除 IHC 3 + /FISH + 亚组占有数据的患者比例为 81% 外，事件数较少。由于事件数少，不能得出有关其他亚组内的有效性的明确结论。试验 BO16348 中的事件数足以证明 IHC 3 + /FISH 未知亚组及 FISH + /IHC 未知亚组中对 DFS 的显著效应。

BO16348 试验中包括来自中国的 122 例患者（观察组 54 例和曲妥珠单抗 1 年治疗组 68 例）。122 例中国患者平均年龄 46 岁（26-67 岁）。绝大多数患者（92%）原发肿瘤病理类型为浸润性导管癌。50% 的患者为淋巴结阳性，淋巴结阴性患者占 40%，还有 10% 的患者由于接受了新辅助化疗而无法评估淋巴结状况。雌激素受体阳性患者占 41%。91% 的患者辅助治疗中接受过蒽环类药物，26% 的患者接受了蒽环类联合紫杉类药物辅助治疗。在 BO16348 试验进行 DFS 分析时，中国患者中观察组和曲妥珠单抗 1 年治疗组的 2 年无病生存率分别为 81.4% 和 92.9%，曲妥珠单抗 1 年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险（HR 0.29，95% CI 0.08-1.08，p = 0.0489）。中国患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后的临床获益趋势与 BO16348 试验总体疗效一致。见表 11。

乳腺癌新辅助治疗

MO16432（NOAH）试验中，对共 10 个新辅助化疗联合曲妥珠单抗疗程（蒽环类抗生素和紫杉烷（AP + H），继之以 P + H，再继之以 CMF + H）的安全性和有效性进行了研究。研究纳入了新诊断的局部晚期（III 期）或炎症性 HER2 表达阳性的乳腺癌患者。实验组为新辅助-辅助治疗药物曲妥珠单抗合并用药，对照组为单独新辅助化疗，继之以曲妥珠单抗辅助疗法，共治疗 1 年。

对于主要研究终点 EFS，患者接受曲妥珠单抗 + 新辅助化疗后，继续曲妥珠单抗辅助治疗，共治疗 52 周，疾病复发/进展的风险下降 35%。风险比转化为绝对获益值，以 3 年无疾病生存率形式表示，结果显示曲妥珠单抗组获益，预估值高出 13 个百分点（65% vs 52%）。

在一项随机对照、联合化疗的临床试验（H0648 g，n = 469）和一项开放的单药临床试验（H0649 g，n = 222）中，对曲妥珠单抗联合化疗应用于转移性乳腺癌的安全性和有效性进行了研究。2 个试验均针对 HER2 蛋白过度表达的转移性乳腺癌患者。中心实验室免疫组化评估肿瘤组织 2 或 3 级过度表达 HER2 蛋白（分为 0-3 级）的患者符合入组条件。

H0648 g 为-.项随机、开放的多中心临床试验，在 469 位未接受化疗的转移性乳腺癌妇女中进行。肿瘤标本经 IHC 检测（临床研究检测，CTA），按 0、1 + 、2 + 、3 + 评分，3 + 表示最强阳性。只有 2 + 或 3 + 阳性的肿瘤符合条件（大约占筛查者 33%）。患者随机接受单一化疗或联合曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗给予首剂负荷剂量 4 mg/kg 静脉输注，之后每周 2 mg/kg 维持剂量治疗。对于在辅助治疗中曾接受蒽环类药物治疗的患者，化疗采用紫杉醇（175 mg/m²，静脉输注至少 3 小时，2 天为 1 疗程，至少 6 个疗程）；其他患者化疗采用蒽环类药物加环磷酰胺（AC：多柔比星 60 mg/m²或表柔比星 75 mg/m² + 环磷酰胺 600 mg/m²，21 天为 1 疗程，6 个疗程）。在此试验中，65% 随机分组接受单一化疗的患者在疾病进展时接受曲妥珠单抗治疗，作为独立的扩展研究一部分。

根据独立审查委员会的结论，与仅接受化疗的患者相比，随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位疾病进展时间显著延长，总缓解率（ORR）提高，中位缓解持续时间延长。随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位生存期亦较长（见表 13）。这些治疗效果既见于接受曲妥珠单抗加紫杉醇患者，也见于接受曲妥珠单抗加 AC 患者，但是在联合紫杉醇组效果较好。

H0648 g 的数据显示，临床疗效受益主要限于 HER2 蛋白过度表达水平最高（3 + ）的患者（见表 14）。

在一项多中心、开放的单组临床试验（H0649 g）中对 HER2 阳性的转移性乳腺癌患者进行了曲妥珠单抗的单药试验，这些患者先前针对转移性疾病接受过 1 或 2 次化疗。入选 222 位患者，66% 的患者先前接受过辅助化疗，68% 患者先前接受过 2 种化疗方案治疗转移疾病，25% 患者接受了预先清髓、造血重建治疗。患者接受曲妥珠单抗首剂负荷剂量 4 mg/kg 静脉输注，随后每周一次 2 mg/kg 维持剂量静脉输注治疗。

由独立的评价委员会评估，ORR（完全缓解 + 部分缓解）为 14%，其中完全缓解率为 2%，部分缓解率为 12%。完全缓解仅见于肿瘤转移限于皮肤和淋巴结的患者。肿瘤检测为 CTA 3 + 的患者整体缓解率为 18%，检测为 CTA 2 + 的患者缓解率为 6%。

在一项随机（1：1）、对照、开放的多中心 III 期临床试验（BO18255 试验）中比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨或 5-FU 和顺铂治疗 HER2 阳性的转移性胃癌患者的安全有效性。参加该试验的患者为此前未接受过治疗的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的终点指标为总生存期。总共入组 594 例患者，从亚洲国家入组 314 例（53%）。在计划的第二次中期分析时结果具有统计学意义的改善，提前终止试验。分析时共 351 例随机入组的患者死亡：对照组 184 例患者（62.2%），试验组 167 例患者（56.0%）。多数死亡病例与患者的癌症疾病有关。

按照以下参数进行随机化分层：疾病程度（转移与局部晚期）、原发部位（胃 vs. 胃食管交界）、可测量肿瘤病灶（有 vs. 无）、ECOG 体力状况（0、1 vs. 2）和氟尿嘧啶（卡培他滨 vs. 5-氟尿嘧啶）。所有患者均为 HER2 基因扩增（FISH + ）或 HER2 过度表达（IHC 3 + ），且要求患者具有适当的心脏功能（如 LVEF>50%）。

在包含有曲妥珠单抗的治疗组中，以静脉滴注给予曲妥珠单抗，起始剂量 8 mg/kg，后续剂量 6 mg/kg，每 3 周一次，直至出现疾病进展。在两个试验组中，从第 1 天开始，将顺铂以 80 mg/m²剂量进行 IV 给药，滴注 2 小时，每 3 周一次，共 6 个周期。在两个研究组中，将卡培他滨以 1000 mg/m²剂量进行口服给药，每日两次（总日剂量 2000 mg/m²），治疗 14 天，每个周期 21 天，共 6 个周期。另外一种氟尿嘧啶的替代治疗方法是，从第 1 天至第 5 天，连续静脉滴注（CIV）5-氟尿嘧啶 800 mg/m²/天剂量，每 3 周一次，共 6 个周期。

试验人群中位年龄 60 岁（范围：21-83 岁）；76% 为男性；53% 为亚洲人，38% 为高加索人，5% 为西班牙人，5% 为其它种族/人种；91% 的 ECOG PS 为 0 或 1；82% 患原发性胃癌，18% 患原发性胃食管交界腺癌。在这些患者中，23% 接受过胃切除手术，7% 接受过新辅助疗法和/或辅助疗法，2% 接受过放射疗法。

采用非分层 log-rank 检验法分析主要终点指标（OS），基于 351 个死亡病例的最终 OS 分析结果具有统计学意义（名义显著性水平 0.0193），在最终分析一年之后，实施了 OS 更新分析。有关最终分析和更新分析的有效性结果总结，请见表 15 和图 7。

在意向性治疗人群中基于 HER2 基因扩增（FISH）和蛋白过表达（IHC）检测结果进行了 OS 探索性分析，结果显示 HER2 阳性（IHC 2 + 且 FISH + 或 IHC 3 + ）患者，化疗联合曲妥珠单抗组与单纯化疗组的中位生存期分别为 16 个月及 11.8 个月，HR0.65（95% CI 0.51-0.83）；中位无进展生存期分别为 7.6 个月及 5.5 个月，HR 0.64（95% CI 0.51-0.79）。其余请见表 16。

中国亚组患者的有效性结果（临床截止日期 2009 年 1 月 7 日）

中国有 15 家研究中心参与了该试验，有 614 例患者接受了 HER2 筛选，HER2 阳性率为 22.7%。在 HER2 阳性的中国患者中 85 例符合了入选标准进入本试验。曲妥珠单抗组 36 例，化疗组 49 例。但两个治疗组的患者人口统计学特征、疾病特征、以及随机化分层因素（疾病范围、原发疾病部位、可测量性、ECOG 体力状况和化疗情况）均平衡良好。约 95% 的患者具有转移疾病，主要原发部位在胃部（约 80%）。约 80% 的患者 ECOG 体力状况为 0-1，除 1 例患者外的所有患者都接受了卡培他滨治疗。

结果显示，与单独化疗相比，化疗方案（氟尿嘧啶和顺铂）中增加曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性转移性胃癌中国患者，总生存期得到改善（中位生存期 12.6 个月 vs 9.7 个月），FP + H 组的死亡风险较 FP 组降低了 28%（HR 0.72；95% CI[0.40-1.29]），与 BO18255 试验总体人群报告的结果保持了一致（中位生存期 13.8 个月 vs 11.1 个月，HR 0.74；95% CI[0.60-0.91]）（表 17）。

总生存期的 Kaplan-Meier 曲线如图 8 所示，两条曲线在 4 个月后的观察期基本保持了分离状态。

所有其他次要疗效终点（如无进展生存期（PFS） 、疾病进展时间（TTP）、缓解率、临床获益率和缓解持续时间）均得到了改善，也显示出与总人群分析结果一致的趋势（表 18）。

HER2 表达是曲妥珠单抗治疗的靶点，中国亚组患者中 HER2 阳性的患者分别为 FP 组 34 例，FP + H 组 28 例。HER2 阳性定义为 IHC 2 + /FISH + 和 IHC 3 + 。一项探索性分析发现，HER2 阳性患者中 FP + H 组和 FP 组的中位生存期分别为 16 个月和 9.7 个月（HR 0.55；95% CI [0.26；1.18]）。这一结果提示，HER2 阳性患者接受曲妥珠单抗治疗可能会获得更多的临床受益。在 BO18255 试验的总分析报告中也阐述了相似的结果。

未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。

在标准 Ames 细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到 5000 μg/mL 时，未观察到致突变反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到 118 mg/kg 的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。

生育研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量 2 mg/kg 的 25 倍，未发现生育受损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。