悉达可（甲磺酸沙非胺片）

按 C₁₇H₁₉FN₂O₂计 50 mg；100 mg

由于缺乏在儿童中的安全性和有效性数据，不建议 18 岁以下的儿童和青少年使用沙非胺。

当本品与左旋多巴单药或与左旋多巴及其他帕金森病药物合用时，报告的最常见不良反应是异动症。在治疗早期发生的且评定为“重度”的异动症，仅在极少数（约 1.5%）患者中会导致停药，并且在任何患者中均不需要减少剂量。

在与 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、三环/四环类抗抑郁药和单胺氧化酶（MAO）抑制剂合并用药时，已知会出现以下严重不良反应，如高血压危象（高血压、衰竭）、神经阻滞剂恶性综合征（意识模糊、发汗、肌肉强直、体温过高和肌酸磷酸激酶（CPK）升高）、血清素综合征（意识模糊、高血压、肌肉僵硬和幻觉）以及低血压。应用 MAO 抑制剂时，有报告出现与联合使用拟交感神经药相关的药物相互作用。

在接受多巴胺激动剂和/或其他多巴胺能药物治疗的患者中，可能出现冲动控制障碍，如病理性赌博、性欲加强、性欲亢进、强迫性购物癖、暴食症和强迫性进食。

下表列出了临床试验中被认为与药物有关的所有不良反应。

不良反应采用如下惯例按照系统器官和发生频率分类：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）和不详（根据现有数据，无法进行估计）。

沙非胺在境外获批后的使用过程中，有一份上市后报告描述了 1 名患者发生超敏反应，其症状包括舌肿胀和牙龈肿胀、呼吸困难和皮疹。停药后不久症状消退，但在一个月后再次给药症状重新出现。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

禁用于与其他单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或为单胺氧化酶强抑制剂的其他药物（包括利奈唑胺）联合用药。这种联合用药可能导致血压升高，包括高血压危象（参见【注意事项】以及【药物相互作用】）。

禁用于与阿片类药物（如哌替啶及其衍生物、美沙酮、丙氧芬或曲马多）；5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、三环、四环或三唑吡啶类抗抑郁药；环苯扎林；哌甲酯、安非他明及它们的衍生物或贯叶连翘联合用药。这种联合用药可能导致危及生命的血清素综合征（参见【注意事项】以及【药物相互作用】）。

禁用于与右美沙芬联合用药。据报告，MAOI 与右美沙芬联合用药可导致精神病发作或异常行为（参见【药物相互作用】）。禁用于重度肝功能受损患者（参见【用法用量】）。

禁用于白化病、视网膜变性、葡萄膜炎、遗传性视网膜病变或重度进行性糖尿病性视网膜病变患者（参见【注意事项】以及【药理毒理】）。

沙非胺对帕金森病（PD）发挥治疗作用的确切机制尚不清楚。沙非胺是一种单胺氧化酶 B（MAO-B）抑制剂，通过抑制 MAO-B 活性，阻断多巴胺分解代谢，使多巴胺水平升高，从而增加大脑中多巴胺能活性。

基于帕金森病患者研究的群体 PK 模型表明，沙非胺的药代动力学和药效学作用不依赖于年龄、性别、体重、肾功能和左旋多巴暴露，表明不需要基于这些指标进行剂量调整。

沙非胺对抑制 B 型单胺氧化酶（MAO-B）的选择性是 MAO-A 的 1000 倍以上。在临床研究中，在>20 mg 剂量下检测到 MAO-B 完全受抑制（>90%）。

酪胺激发试验

在口服酪胺激发研究中，沙非胺给药导致酪胺对血压升高的敏感性出现明显但相对较小幅度的升高。研究结果表明，在 50 mg 或 100 mg 剂量下沙非胺对抑制 MAO-B 具有相对选择性，可在不限制酪胺饮食的情况下使用。当用药剂量超出最大推荐日剂量（100 mg）时，沙非胺对抑制 MAO-B 的相对选择性下降。

心脏电生理学

在一项对 240 名健康受试者进行的随机、安慰剂和阳性对照、双盲、多次给药、平行组、全面 QTc 研究中评价了沙非胺对 QTc 间期的影响。在 350 mg 剂量（最大推荐剂量的 3.5 倍）下，沙非胺给药没有导致 QTc 间期延长。

单次和多次口服给药后，沙非胺吸收迅速，空腹状态给药后 1.8-2.8 h 内达到 T_max。绝对生物利用度较高（95%），证明口服给药后，沙非胺几乎被完全吸收，首过代谢可忽略不计。由于吸收率很高，因此将沙非胺归类为高渗透性药物。与空腹状态相比，餐后状态下观察到 T_max略微延迟，但没有对沙非胺 AUC_0-∞和 C_max产生影响。

分布容积（V_ss）约为 165L，是机体容积的 2.5 倍，表明沙非胺的血管外分布广泛。测定的总清除率为 4.6L/h，因此将沙非胺归类为低清除率药物。

沙非胺的血浆蛋白结合率为 88-90%。

在人体中，沙非胺几乎完全通过高容量酰胺酶（尚未表征）介导的代谢进行消除（原形沙非胺的尿排泄<10%）。体外实验表明，人肝细胞中酰胺酶的抑制导致 NW-1153 的形成被完全抑制。存在于血液、血浆、血清、模拟胃液和模拟肠液中的酰胺酶以及人羧酸酯酶 hCE-1 和 hCE-2 不负责沙非胺向 NW-1153 的生物转化。酰胺酶 FAAH 仅能以低速率催化 NW-1153 的形成。因此，其他酰胺酶可能参与了向 NW-1153 的转化。沙非胺的代谢不依赖于基于细胞色素 P450（CYP）的酶。

代谢物结构确证揭示了沙非胺的三种代谢途径。主要途径涉及酰胺基团的水解氧化，从而产生了初级代谢物“沙非胺酸”（NW-1153）。另一种途径涉及醚键的氧化裂解，形成“O-脱苄基化沙非胺”（NW-1199）。最后，通过沙非胺（次要）或初级代谢物沙非胺酸（NW-1153）（主要）的胺键氧化裂解形成“N-脱烷基化酸”（NW-1689）。“N-脱烷基化酸”（NW-1689）与葡糖醛酸偶联，产生酰基葡糖苷酸。这些代谢物均不具有药理学活性。

在临床相关的全身浓度下，沙非胺对酶不产生显著的诱导或抑制。体外代谢研究表明，在人体相关浓度（100 mg/天剂量时游离沙非胺的 C_max为 0.4μM）下，对细胞色素 P450、CYP2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A3/5 不存在有意义的诱导或抑制作用。联合酮康唑、左旋多巴以及 CYP1A2 和 CYP3A4 底物（咖啡因和咪达唑仑）进行的专门药物间相互作用研究，未发现对沙非胺或左旋多巴、咖啡因和咪达唑仑的药代动力学存在任何具有临床意义的影响。质量平衡研究显示，原形¹⁴C-沙非胺的血浆 AUC_{0-24 h}约占总放射性 AUC_{0-24 h}的 30%，表明代谢广泛。

初步的体外研究表明，沙非胺不是转运蛋白 P-gp、BCRP、OAT1B1、OAT1B3、OATP1A2 或 OAT2P1 的底物。代谢物 NW-1153 不是 OCT2 或 OAT1 的底物，但其是 OAT3 的底物。这种相互作用有可能降低 NW-1153 的清除率并增加其暴露量；然而，NW-1153 的全身暴露量很低（沙非胺母体药物的 1/10），并且由于其被代谢为二级和三级代谢物，因此不太可能具有任何临床相关性。

沙非胺可短暂抑制小肠中的 BCRP。在 50μM 的浓度时，沙非胺抑制 OATP1A2 和 OATP2P1。沙非胺的相关血浆浓度明显较低，因此不太可能与合并给予的这些转运蛋白的底物发生临床相关的相互作用。在浓度高达 5μM 时，NW-1153 不是 OCT2、MATE1 或 MATE2-K 的抑制剂。

单次和重复给药后，沙非胺的药代动力学呈线性。没有观察到时间依赖性。

沙非胺几乎被完全代谢转化（在尿液中发现的原形药物<10% 的给药剂量）。在 192 小时后，与药物相关的放射性大部分经尿液排泄（76%），仅有少量经粪便排泄（1.5%）。总放射性的终末消除半衰期约为 80 小时。

沙非胺的消除半衰期为 20-30 小时。一周内达到稳态。

轻度肝功能受损患者中的沙非胺暴露量略有增加（AUC 增加 30%），而在中度肝功能受损患者中，暴露量增加约 80%。尚未在重度肝功能损害（Child-PughC 级）患者中对沙非胺进行过研究。

与健康受试者相比，中度或重度肾功能受损并没有改变沙非胺的暴露量。

有关沙非胺用于老年人群（>75 岁）的临床数据有限。这些数据表明，沙非胺的药代动力学不受年龄影响。

在中国健康成年志愿者中开展了一项单次和多次口服给药的 I 期药代动力学研究，结果表明在中国人群中观察到的药代动力学特征与非亚洲人群一致。

两项双盲、安慰剂对照研究评价了沙非胺作为出现运动波动的帕金森病（LSPD）患者（正在接受稳定剂量的左旋多巴单药治疗或与其他帕金森病药物联用）联合治疗的有效性：SETTLE 研究（研究 27919；50~100 mg/天；24 周）和研究 016/018（50 和 100 mg/天；2 年、双盲、安慰剂对照研究）。

主要疗效终点是不伴令人困扰的异动症的“开”期时间从基线至终点的变化。

次要疗效终点包括“关”期时间、UPDRSII 和 III（统一帕金森病评定量表–第 II 和 III 部分）和 CGI-C（临床总体印象变化量表）。

如下表所示，SETTLE 和 016/018 研究均表明，在 50 和 100 mg/天的目标剂量下，沙非胺在主要和选定的次要疗效指标方面均显著优效于安慰剂。在 24 个月双盲治疗期结束时，与安慰剂相比，对“开”期时间的影响在两种沙非胺剂量下均得到了维持。

在一项 III 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 XINDI（研究 Z7219L05；50-100 mg/天；16 周）中评价了沙非胺在伴有运动症状波动的中国帕金森病患者（目前正在接受左旋多巴单药治疗或与其他帕金森病药物联合治疗）中的有效性。

主要疗效终点为每日总“关”期时间从基线至终点的变化。

次要疗效终点包括每日总“开”期时间、不伴异动症/伴非令人困扰的异动症的“开”期时间、UPDRS 总分、UPDRSII 和 III 评分（统一帕金森病评定量表-第 II 和 III 部分）、CGI-C 和-S（临床总体印象变化和严重程度量表）、NRS（数字评定量表）和 PDQ-39（帕金森病问卷-39 项）。如下表所示，该研究表明沙非胺在主要和大多数次要疗效终点方面显著优效于安慰剂。

沙非胺 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性和雌性大鼠于交配前和交配期经口给予沙非胺 50、100、150 mg/kg/天，雌性持续给药至妊娠早期，可见对雄性（精子畸形）和雌性（黄体减少和着床前丢失增加）生殖功能的不良影响，以体表面积（mg/m²）计，生殖毒性无影响剂量（50 mg/kg/天）约为人最大推荐剂量（MRHD）100 mg/天的 5 倍。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于器官发生期经口给予沙非胺 50、100、150 mg/kg/天，在所有剂量下均观察到与剂量相关的胎仔畸形增加，主要为泌尿生殖器官畸形，未确定胚胎-胎仔发育的未见不良影响剂量。以体表面积（mg/m²）计，低剂量（50 mg/kg/天）约为 MRHD 的 5 倍。在沙非胺和左旋多巴（LD）/卡比多巴（CD）联合给药的大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，经口给予 LD/CD80/20 mg/kg/天与沙非胺 0、25、50、100 mg/kg/天（联合给药），或沙非胺 100 mg/kg/天（单药），在所有沙非胺剂量下（与 CD/LD 联合给药和沙非胺单药）均观察到胎仔内脏和骨骼畸形和变异发生率增加。以体表面积（mg/m²）计，沙非胺低剂量（25 mg/kg/天）约为 MRHD 的 2 倍。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，经口给予沙非胺剂量达 100 mg/kg/天，未观察到发育毒性。但是，在沙非胺与 LD/CD 联合给药试验中，在器官发生期联合给予沙非胺（4、12、40 mg/kg/天）和 LD/CD（80/20 mg/kg/天）时，与 LD/CD 单药相比，胚胎死亡以及心脏和骨骼畸形均增加，尚未确定沙非胺的无影响剂量。以体表面积（mg/m²）计，沙非胺的低剂量（4 mg/kg/天）低于 MRHD。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予沙非胺 4、12.5、37.5 mg/kg/天，中、高剂量下幼仔皮肤变色，推测是由肝胆毒性引起的高胆红素血症所致，高剂量下可见幼仔体重降低和出生后死亡率增加。以体表面积（mg/m²）计，发育的未见不良影响剂量（4 mg/kg/天）低于 MRHD。

小鼠和大鼠两年致癌性试验中，经口给予沙非胺，小鼠和大鼠剂量分别为 50、100、200 mg/kg/天和 25、50、100 mg/kg/天，以体表面积（mg/m²）计，两个种属试验中高剂量约为 MRHD 的 10 倍，在两个种属中均未见致癌性。

大鼠视网膜病变

在白化和有色大鼠中，在血浆暴露量低于 MRHD 的剂量下观察到视网膜感光细胞变性和丢失。在沙非胺经口给药 1 年后，上述结果具有剂量和时间依赖性，外核层细胞从轻微丢失进展至严重丢失。在一项 2 年试验中，所有剂量（25、50 和 100 mg/kg/天）均观察到总体视网膜萎缩和瘢痕形成，以及晶状体混浊（白内障）。

在一项大鼠经口给予沙非胺单药或与普拉克索联合给药的试验中，在有色大鼠和白化大鼠中，在普拉克索未引起视网膜改变的剂量下（25 mg/kg/天），均加重了沙非胺单独给药（剂量为 50 mg/kg/天）时引起的视网膜病理学改变。

各项研究性试验尚无法确定视网膜毒性的作用机制，这些结果与人的相关性尚不清楚。