文飞（右佐匹克隆片）

3 mg

本品禁用于已知对右佐匹克隆过敏者。过敏反应包括过敏和类过敏反应（见【注意事项】）。对本品及其成分过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。

右佐匹克隆作为催眠药的确切作用机制尚不清楚，但其作用机制通常被认为是由于其作用于与苯二氮卓受体偶联的 GABA 受体复合物所致。右佐匹克隆为非苯二氮卓类催眠药，环比咯的吡咯吡嗪衍生物，其具有与吡唑并嘧啶类、咪唑并吡啶类、苯二氮卓类、巴比妥类或其他已知具有催眠性质的药物无关的化学结构。

对健康志愿者（成人及老人）及肝脏或肾脏疾病者进行了右佐匹克隆的药代动力学研究。健康受试者，单剂量最高达到 7.5 mg，1 日 1 次，连续给药 7 天，随后连续剂量分别为 1、3 和 6 mg，考察本品的药代动力学特征。本品可被快速吸收，血药浓度约在 1 小时达到峰止（t_max），终末半衰期（t_1/2）为 6 小时，健康成人连续服用右佐匹克隆不蓄积，在 1-6 mg 剂量范围时，药物的暴露量与剂量呈线性关系。

吸收与分布

口服后本品快速吸收。口服后大约 1 小时达到血浆浓度峰值。血浆蛋白结合率低，为 52%-59%。红细胞非选择性吸收。

代谢

口服后，本品主要通过氧化与去甲基化代谢。主要血浆代谢物为 N-氧化右佐匹克隆与 N-去甲基右佐匹克隆。N-去甲基右佐匹克隆与 GABA 受体结合率远低于右佐匹克隆，N-氧化右佐匹克隆与 GABA 受体结合不紧密。体外研究显示，右佐匹克隆代谢与 CYP3A4、CYP2E1 相关。右佐匹克隆对低温储藏肝细胞中的 CYP450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 未显示抑制作用。

消除

口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期约为 6 小时。口服消旋佐匹克隆，约 75% 的剂量以代谢物的形式经尿液排泄。右佐匹克隆的消除与佐匹克隆相似，经尿液排泄的原型药物小于口服剂量的 10%。

食物的影响

健康成人服用高脂食物后，口服 3 mg 右佐匹克隆，AUC 未发生变化，平均 C_max降低 21%，t_max延迟 1 小时。半衰期未发生变化，约为 6 小时。若在餐时或高脂/过量饮食后，立即服用右佐匹克隆，其对睡眠潜伏期的作用可能降低。

特殊人群用药

年龄

与非老年的成年人相比，65 岁以上的患者 AUC 增加了 41%，半衰期略有延长，约为 9 小时，C_max未发生明显变化。因此，老年患者用药剂量不应超过 2 mg。

性别

男性与女性的药代动力学参数相似。

种族

对右佐匹克隆的 I 期临床所有受试者数据进行分析，所有人种药代动力学结果相似。

肝损伤

在 16 例健康志愿者及 8 例轻度、中度、重度肝病患者进行了对服用 2 mg 右佐匹克隆后的药代动力学研究。严重肝损伤患者与健康志愿者相比，暴露量增加了 2 倍，C_max与 t_max未发生变化。轻至中度肝损伤患者无需调整剂量。严重肝损伤患者应适当减低剂量。肝功能不全患者应慎用右佐匹克隆。

肾损伤

24 例轻度、中度或重度肾损伤患者进行了药代动力学研究。肾损伤患者的 AUC 和 C_max与健康受试者相似。右佐匹克隆仅有小于 10% 的口服剂量通过尿液代谢，因此肾损伤患者无需调整剂量。

药物相互作用

右佐匹克隆通过 CYP3A4 与 CYP2E1 进行氧化与去甲基化代谢。右佐匹克隆与帕罗西汀之间的药代动力学和药效学不存在相互作用。当右佐匹克隆和奥氮平合并用药时，两者药代动力学没有影响，但在精神运动功能的测量上存在药效学影响。右佐匹克隆联合劳拉西泮使用时，两者的 C_max降低 22%。当右佐匹克隆 3 mg 与强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑 400 mg/日，连续 5 天合并用药后，右佐匹克隆的总暴露量上升了 2.2 倍。C_max 和 t_1/2分别上升 1.4 倍、延长 1.3 倍。 推测右佐匹克隆不改变经普通 CYP450 酶代谢的药物消除。

帕罗西汀：单剂量右佐匹克隆与帕罗西汀合并用药时，两者的药代动力学和药效学不存在相互作用。单剂量给药后的相互作用缺失不代表长期给药亦完全没有药效学的相互影响。

劳拉西泮：单剂量右佐匹克隆与劳拉西泮合用时，药效及药代动力学无临床相关性影响。单剂量给药后的相互作用缺失不代表长期给药亦完全没有药效学的相互影响。

治疗指数窄的药物

地高辛：首日服用地高辛 0.5 mg/次，2 次天，然后 0.25 mg/天， 持续 6 天，不影响单剂量 3 mg 右佐匹克隆的药代动力学。

华法林：右佐匹克隆，3 mg/天，连续服用 5 天，不影响（R）与（S）华法林的药代动力学参数；单剂量口服华法林 25 mg，亦不影响右佐匹克隆的药效学。

血浆蛋白结合力强的药物

右佐匹克隆血浆蛋白结合率较低（52% -59%）。因此推测蛋白结合率的改变不会对本品的分布存在影响。患者服用蛋白结合力强的药物，同时服用 3 mg 右佐匹克隆，两者的游离血药浓度不会发生改变。

根据国外文献报道：

致癌作用

在对大鼠的致癌性研究中，经口给予右佐匹克隆 97 周（雄鼠）或 104 周（雌鼠）后未见肿瘤增加迹象，给予右佐匹克隆最高剂量（16 mg/kg/d）时，血浆右佐匹克隆累积水平约为人体最大推荐剂量 3 mg/d 时所达血浆累积水平的 80 倍（雌鼠）和 20 倍（雄鼠）。但是，在一项为期 2 年的大鼠致癌性研究中，经口给予大鼠外消旋佐匹克隆（1、10 或 100 mg/kg/d）， 最大剂量组存在大鼠乳腺腺癌（雌鼠）和甲状腺滤泡细胞腺瘤和癌（雄鼠）发生率的增加。该剂量下，血浆右佐匹克隆累积水平约为人体最大推荐剂量所达血浆累积水平的 150 倍（雌鼠）和 170 倍（雄鼠）。

乳腺腺癌发生率增加的机制尚不清楚。甲状腺滤泡细胞腺瘤的发生率增加可能是由于循环中甲状腺激素代谢增加以及继发性 TSH 水平的升高，该机制与人体无相关性。

在为期 2 年的小鼠致癌性研究中，经口给予外消旋佐匹克隆（1、10 或 100 mg/kg/d），最大剂量组存在小鼠肺癌及癌并发腺瘤（雌鼠）和皮肤纤维瘤和肉瘤（雄鼠）发生率的增加。皮肤肿瘤是由侵袭性行为引起的皮肤损伤所致，这一机制与人体无相关性。该项右佐匹克隆对小鼠致癌性研究中，剂量高达 100 mg/kg/d。 虽然此研究中的剂量尚未达到小鼠的最大耐受剂量，无法对本品的致癌性进行全面评估，但该剂量所致血药水平已约为人体最大推荐剂量所达血浆累积水平的 90 倍（是外消旋研究中的 12 倍），未见肺癌及皮肤肿瘤发生率增加。

经口给予 p53 转基因小鼠右佐匹克隆剂量高达 300 mg/kg/d 时，未见的肿瘤发生率增加。

致突变作用

右佐匹克隆在哺乳动物细胞体外（小鼠淋巴瘤细胞和染色体畸变）试验结果为阳性。体外细菌基因突变（Ames）试验及小鼠体内微核试验结果均为阴性。

右佐匹克隆代谢产物（S）-N-脱甲基-佐匹克隆在哺乳动物细胞体外染色体畸变的结果为阳性。体外细菌基因突变（Ames）试验、小鼠体内染色体畸变和微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

交配前 ，交配期间直至妊娠的第 7 天，持续经口给予雄性与雌性大鼠右佐匹克隆（雄鼠的剂量达 45 mg/kg/d，雌鼠的剂量达 180 mg/kg/d），结果显示两种性别大鼠的生育力均降低；给予雌雄大鼠最高剂量时，雌性动物未发生妊娠。雌鼠给予最高剂量时，可见发情周期延长。雄鼠给予中等至最高剂量时，可见雄鼠精子数量及活动度下降，以及畸精数量增加。大鼠不产生不良反应的剂量（5 mg/ kg/d）为人体推荐最大剂量的 16 倍。

在胚胎器官形成期经口给予妊娠大鼠（62.5、125 或 250 mg/kg/d）和家免（4、8 或 16 mg/kg/d）右佐匹克隆的研究中，在最高剂量下未见致畸作作用。中等和最高剂量下观察到胎仔体重减轻以及骨骼变化和/或骨化延迟的发生率增加。按照 mg/m²推算，对胚胎发育不产生不良反应的剂量为人体推荐最大剂量（MRHD）3 mg/d 的 200 倍。家兔研究中未观察到对胚胎发育的影响，其最大剂量按照 mg/m²推算约相当于人体推荐最大剂量的 100 倍。

整个妊娠期及哺乳期的大鼠经口给予右佐匹克隆（60、120 或 180 mg/kg/d），所有剂量组均可见着床失败、胎仔低体重及活率低的发生率增加，幼仔惊吓反应增强等现象。最低剂量按 mg/m²推算，相当于人体最大推荐剂量的 200 倍。试验中未见对后代其他发育指标或生殖功能产生影响。