赞可达（塞瑞替尼胶囊）

塞瑞替尼为激酶抑制剂。生物化学或细胞试验结果显示，在临床相关浓度下，塞瑞替尼的抑制靶点包括 ALK、胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）、胰岛素受体（InsR）和 ROS1。在上述靶点中，塞瑞替尼对 ALK 的抑制活性最强。在体内、体外试验中，塞瑞替尼抑制 ALK 自身磷酸化、ALK 介导的下游信号蛋白 STAT3 的磷酸化以及 ALK 依赖的癌细胞的增殖。

塞瑞替尼可抑制表达 EML4-ALK 和 NPM-ALK 融合蛋白的细胞系的体外增殖，可剂量依赖性地抑制 EML4-ALK 阳性非小细胞肺癌细胞的小鼠和大鼠异种移植瘤的生长。在临床相关浓度范围，塞瑞替尼可剂量依赖性抑制对克唑替尼（Crizotinib）耐药的 EML4-ALK 阳性非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。

空腹条件下，患者单次口服本品后，约在 4-6 小时达到血浆峰浓度（C_max），曲线下面积（AUC）及 C_max在 50-750 mg 的剂量范围内与剂量成正比。尚未确定本品的绝对生物利用度。

空腹条件下，本品 750 mg 每日 1 次口服给药，约 15 日后达到稳态，3 周后几何平均蓄积率为 6.2。50-750 mg 剂量每日 1 次重复给药，全身暴露以大于剂量比例的方式增加。

与食物同服时，本品的全身暴露增加。一项在接受 500 mg 单剂给药的健康受试者中进行的食物影响研究显示，与空腹状态相比，高脂肪餐（约含 1000 卡路里及 58 g 脂肪）可使本品的 AUC 及 C_max分别升高 73% 及 41%，低脂肪餐（约含 330 卡路里及 9 g 脂肪）可使本品的 AUC 及 C_max分别升高 58% 及 43%。

在一项比较本品随餐（大约 100 至 500 卡路里和 1.5 至 15 g 脂肪）每日 450 mg 或 600 mg 相对于空腹状态每日 750 mg 的剂量优化研究 A2112（ASCEND 8）中，450 mg 随餐组（N = 36）稳态时观察到的全身暴露与 750 mg 空腹组（N = 31）没有有临床意义的差异，稳态 AUC 和 C_max仅有小幅增加，AUC（90%CI）增加 4%（-13%，24%）和 C_max（90%CI）增加 3%（-14%，22%）。相反，与 750 mg 空腹组（N = 31）相比，600 mg 随餐组（N = 30）的稳态 AUC（90%CI）和 C_max（90%CI）分别增加 24%（3%，49%）和 25%（4%，49%）。本品的最大推荐剂量为每天一次随餐口服 450 mg。

在体外，约 97% 的塞瑞替尼与人血浆蛋白结合，且在 50 ng/mL 至 10000 ng/mL 范围内其血浆蛋白结合率不随浓度改变而变化。本品 750 mg 剂量空腹单次给药后，患者的表观分布容积（Vd/F）为 4230L。和血浆相比，塞瑞替尼在红细胞的分布略多，体外平均血液/血浆浓度比为 1.35。

体外研究表明本品是 P-糖蛋白（P-gp）而不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）或多耐药蛋白 2（MRP2）的底物。本品的体外表观被动渗透率较低。

大鼠动物实验显示本品可穿过完整的血脑屏障，脑/血液浓度（AUC_inf）比约为 15%。尚无人体脑/血液浓度比的相关数据。

体外研究表明，CYP3A 酶为主要参与本品代谢和清除的酶。

患者空腹口服 750 mg 单剂量的放射性标记的塞瑞替尼后，塞瑞替尼是人体血浆中的主要成分（82%）。血浆中共检测到 11 种代谢产物，浓度均较低，每种代谢产物的 AUC 与血浆总放射性 AUC 之比均<2.3%。以健康受试者为研究对象的临床试验显示，本品的主要生物转化途径包括单加氧化、O-去烷基化和 N-甲酰化。针对主要生物转化产物所进行的次级生物转化途径包括葡萄糖醛酸结合反应和脱氢作用。此外还观察到一个硫醇基添加至 O-去烷基化的塞瑞替尼。

空腹条件下单次口服 400-750 mg 本品，几何平均表观血浆终末半衰期（T_1/2）为 31-41 小时。口服日剂量为 750 mg 的塞瑞替尼达稳态后，其几何平均表观清除率（CL/F）（33.2L/小时）低于单次口服剂量为 750 mg 的塞瑞替尼的清除率（88.5L/小时），说明塞瑞替尼显示出随时间非线性的药代动力学。

塞瑞替尼及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。空腹条件下单次口服 750 mg 放射性标记的塞瑞替尼后，91% 的给药剂量可在粪便中回收（68% 为母体化合物原形），而 1.3% 的给药剂量可在尿中回收。

群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对本品暴露不会产生具有临床意义的影响。

与肝功能正常的健康受试者相比较，重度（Child-Pugh C）肝损伤患者空腹单次口服本品 750 mg 后塞瑞替尼的几何平均全身暴露量（AUC_inf）增加 66%，非结合塞瑞替尼 AUC_inf增加 108%。

轻度（Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝损伤受试者的塞瑞替尼总暴露量和非结合全身暴露量与肝功能正常的健康受试者相似。

本品尚未在肾损害患者中开展研究。然而，现有数据显示，本品极少通过肾脏进行消除（仅占单次口服给药剂量的 1.3%）。

一项对 345 例轻度肾损害患者（60 ≤ CLcr＜90 mL/min）、82 例中度肾损害患者（30 ≤ CLcr＜60 mL/min）和 546 例肾功能正常患者（ ≥ 90 mL/min）的群体药代动力学分析显示，轻度和中度肾损害患者中的本品暴露与肾功能正常患者相似。该临床试验未纳入重度肾损害患者（CLcr＜30 mL/min）。

在 7 项临床研究中评估了本品导致 QT 间期延长的可能性。在 925 例接受本品 750 mg 每日一次空腹给药的患者中，采集了单次给药后及稳态时的系列心电图数据，以评价本品对 QT 间期的影响。对心电图数据的绝对异常值分析显示，12 例（1.3%）患者新发 QTc>500ms。58 例（6.3%）患者的 QTc 相对基线延长>60ms。基于一项全球 III 期研究（研究 A2301）平均稳态浓度下的 QTc 数据进行的集中趋势分析显示，空腹条件下本品 750 mg 剂量，QTc 双侧 90%CI 上限为 15.3ms。一项药代动力学/药效学分析表明本品所致 QTc 延长呈浓度依赖性。

在一项开放标签、随机化、活性对照的多中心研究中（CLDK378A2301；ASCEND-4）确立了塞瑞替尼在既往未接受过转移性疾病全身治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中的疗效。患者要求为 WHO 体能状态 0-2 以及 ALK 阳性 NSCLC（使用 VENTANAALK（D5F3）CDx 分析）。伴中枢神经系统（CNS）转移的神经功能稳定、且不需要增加类固醇剂量来控制 CNS 症状的患者可入组研究。不可控糖尿病患者；间质性肺病或间质性肺炎病史；或者胰腺炎或胰腺疾病导致的淀粉酶或脂肪酶升高的患者不得入组研究。 

主要疗效终点是无进展生存期（PFS），由盲态独立评审委员会（BIRC）根据 RECIST v1.1 进行测定。其他疗效终点包括 BIRC 测定的总生存期（OS）、总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），神经放射科医生测定的总颅内缓解率（OIRR）。颅内缓解持续时间（DOIR）以及患者报告的结局。 

患者在空腹条件下以 1：1 随机接受本品 750 mg 每日 1 次口服给药或者化疗。根据世界卫生组织（WHO）功能状态、既往辅助/新辅助化疗以及有或无脑转移进行随机化分层。随机分到化疗组的患者接受培美曲塞（500 mg/m²）和研究者选择的顺铂（75 mg/m²）或卡铂（AUC 为 5-6 mg*min/mL）治疗，在各个 21 天疗程的第 1 天给药，最多 4 个疗程，然后每 21 天接受培美曲塞（500 mg/m²）治疗。两组持续治疗，直到发生疾病进展或者不可耐受的毒性。 

总计 376 例患者随机分组接受本品（n = 189）或化疗（n = 187）治疗。研究人群的人口统计学特征为 57% 女性，中位年龄 54 岁（范围：22-81 岁），22% 为 65 岁或以上，54% 白人，42% 亚洲人，2% 黑人和 2% 其他人种。大部分患者为腺癌（97%）和从未吸烟者（61%）。32% 的患者（n = 121）存在 CNS 转移。大约一半患者（n = 55）有可检测的 CNS 转移（BIRC 神经放射科医生测定），这些患者中 71% 患者（n = 39）既往未接受过颅内放疗。随机接受化疗的患者中，43% 的患者接受本品治疗，作为铂基础化疗后的下一种抗肿瘤治疗。

表 3 和图 1 为 ASCEND-4 的疗效结果总结。 

对最终分析要求事件数的 42% 的事件进行的预先指定中期分析未见 OS 的显著差异。 

在基线时 BIRC 神经放射科医生根据 RECIST1.1 测定为可检测疾病的患者中（N = 55）评估了本品的脑部抗肿瘤活性。 

ASCEND-4 试验总计纳入了 79 例中国患者，中国患者获益与全球一致。 

既往接受过治疗的 ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 

全球关键性 III 期研究 CLDK378A2303（ASCEND-5）

在一项全球多中心、随机、开放性 III 期研究 CLDK378A2303（ASCEND-5）中证明了塞瑞替尼用于治疗既往接受过克唑替尼治疗、合并和不合并脑转移的局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性。患者要求为 WHO 体能状态 0-2；经组织学或细胞学证实为 ALK 重排型 IIIB 或 IV 期 NSCLC；因局部晚期或转移性 NSCLC 曾接受过克唑替尼的治疗。以下患者不得入组本研究：在入选前研究两周具有 CNS 转移症状且神经功能不稳定，或需要增加类固醇的剂量才能控制 CNS 症状；具有癌性脑膜炎病史；间质性肺病或间质性肺炎病史；过去接受过除克唑替尼以外的其他处于研究阶段或已批准的 ALK 抑制剂；具有胰腺炎病史或具有胰腺疾病引起淀粉酶或脂肪酶升高的病史。 

主要疗效终点为无进展生存期（PFS），由盲态独立审查委员会（BIRC）根据 RECIST1.1 进行判定。关键次要终点为总生存期（OS）。其他次要终点包括由 BIRC 和研究者判定的总体缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和至缓解时间（TTR），由研究者判定的 PFS 以及患者报告的结局（PRO），包括疾病相关症状、功能和健康相关的生命质量。使用神经放射科医师按照改良的 RECIST1.1（即脑部最多 5 个病灶）判定的颅内 ORR（OIRR）、颅内 DCR（IDCR）和颅内缓解持续时间（DOIR）来评估在脑部的抗肿瘤活性。 

共有 231 例既往接受过克唑替尼治疗和化疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者被纳入分析。采用 VENTANA IHC 方法确定 ALK 阳性。115 例患者被随机分配至塞瑞替尼组，116 例患者被分配至化疗组（培美曲赛或多西他赛），接受多西他赛和培美曲塞治疗的患者分别为 73 例和 40 例。115 例患者接受了塞瑞替尼 750 mg 每天一次空腹给药治疗。在研究者认为可持续临床获益的情况下，允许患者在初次进展后继续接受分配的研究治疗。随机分配至化疗组的患者可在出现 BIRC 判定的符合 RECIST 定义的疾病进展时交叉至接受塞瑞替尼治疗。 

基线疾病特征在两个治疗组间分布均衡。中位年龄为 54.0 岁（范围：28 至 84 岁）；77.1% 的患者不到 65 岁。共有 55.8% 的患者为女性。64.5% 的研究人群为高加索人，29.4% 为亚洲人，0.4% 为黑人，2.6% 为其他种族人。大部分患者患有腺癌（97.0%），且从未吸烟或为已戒烟者（96.1%）。ECOG（东部肿瘤协作组）体力状态为 0/1/2 的患者比例分别为 46.3%/47.6%/6.1%，基线时有 133 例的患者合并脑转移（58.0%）。所有患者都因晚期疾病而至少接受过一种克唑替尼方案，其中有 3 例患者（1.3%）接受过一次以上克唑替尼。一共有 189（81.8%）例患者使用克唑替尼作为入选研究前的他们最后接受的治疗。除了 1 例患者（偏离方案，被 PPS 排除）外，所有患者都接受过化疗（包括以铂为基础的双药方案）；11.7% 的患者因晚期疾病而接受过两线化疗，没有患者因晚期疾病接受两线上化疗。随机接受化疗的患者，有 81 例患者（69.8%）在停用研究治疗后接受塞瑞替尼作为化疗后的第一种抗肿瘤治疗。 

研究达到了其主要目的，表 5 和图 2 为 ASCEND-5 的主要疗效结果总结。 

133 例基线时合并脑转移灶（塞瑞替尼组的 66 例和化疗组的 67 例患者）的患者接受了 BIRC 神经放射科医师对颅内缓解情况的评估。对于在基线时有可测量脑转移灶并且至少有一次基线后评估的患者，塞瑞替尼组（35.3%，95%CI：14.2，61.7）的颅内 ORR（OIRR）要高于化疗组（5.0%，95%CI：0.1，24.9）。 

在合并脑转移和不合并脑转移的患者亚组中，塞瑞替尼组使用 RECIST 1.1 经 BIRC 和研究者评定的中位 PFS 均长于化疗组（参见表 6）。 

中国 I/II 期研究 CLDK378A2109

在中国开展了一项多中心、开放性、单臂研究，对塞瑞替尼在 ALK 阳性的克唑替尼治疗后的 NSCLC 中国患者中安全有效性进行了评估。患者要求为经组织学或细胞学确诊为携带 ALK 重排 IIIB 或 IV 期的 NSCLC；在克唑替尼治疗期间或治疗后发生疾病进展。以下患者不得入组本研究：有症状性 CNS 转移且神经学上不稳定或者在入组研究前 2 周内需要增加甾体激素剂量以管理 CNS 症状；癌性脑膜炎史；既往接受除克唑替尼外其它研究用 ALK 抑制剂治疗。 

主要终点为在既往接受克唑替尼治疗的 ALK 重排 NSCLC 中国成年患者中描述单次和多次每日口服塞瑞替尼治疗后塞瑞替尼的血浆浓度和 PK 参数，以及评价连续每日一次塞瑞替尼 750 mg 后的不良事件、生命体征、ECG 和实验室结果异常。关键次要终点为研究者评价的总缓解率。 

该研究一共入选了 103 例既往接受过克唑替尼治疗且接受或未接受过化疗（最多允许 2 线化疗）的局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者。采用 VENTANA IHC 方法确定 ALK 阳性。入组研究前，所有患者都在克唑替尼治疗期间或治疗后发生疾病进展，且所有患者入组研究前的最后一种治疗均为克唑替尼。 

研究人群的特征为：中位年龄为 49.0 岁（范围：26-76 岁），92.2% 的患者不到 65 岁。所有患者均为亚洲人（中国人），男性（53.4%）和女性（46.6%）平衡分布。82.5% 的患者入组研究时的 WHO PS 评分为 1，9.7% 的患者入组时的 WHOPS 评分为 0，7.8% 的患者入组时的 WHO PS 评分为 2。入组时，66.0% 的患者从不吸烟，33.0% 的患者曾经吸烟，1% 的患者现时吸烟。多数患者（99.0%）患腺癌，即 ALK 阳性 NSCLC 患者的主要组织学。所有患者均患转移性疾病，且具有 NSCLC 患者的典型转移模式：76.7% 患肺转移，63.1% 患脑转移，53.4% 患骨转移，35.0% 患肝转移。 

该研究的总体缓解结果见表 7。疗效评价依照 RECIST1.1 进行。 

该研究的颅内缓解率结果见表 8。 

剂量优化研究 CLDK378A2112（ASCEND-8）

在一项开放、随机、多中心、平行设计、I 期研究 CLDK378A2112 中，评估了在 ALK 阳性 NSCLC 受试者中，通过多次每日口服给药塞瑞替尼 450 mg 伴低脂肪餐相比空腹状态服用 750 mg 的全身暴露量、有效性和安全性。患者要求为经组织学或细胞学确认的 IIIB 或 IV 期 ALK 阳性 NSCLC；世界卫生组织体能状态评分 0-2 分。以下患者不得入组本研究：既往接受过克唑替尼外的其他 ALK 抑制剂治疗；癌性脑膜炎史；具有间质性肺病或间质性肺炎包括有临床重要性的放射性肺炎史。 

研究的主要目的是评估在转移性 ALK 阳性 NSCLC 受试者中不同剂量药物随餐或空腹的稳态药代动力学（PK）。同时作为研究的关键次要目的，评估了转移性 ALK 阳性 NSCLC 初治受试者中伴低脂肪餐每日服用 450 mg 相比空腹状态每日服用 750 mg 塞瑞替尼的抗肿瘤活性（按照 RECIST1.1，基于 BIRC 评估的 ORR 和 DOR）。 

初治的 ALK 阳性 NSCLC 患者中，450 mg 低脂肪餐组有 73 例患者，750 mg 空腹组有 74 例患者。450 mg 餐后组的中位年龄为 55 岁（范围：26-87 岁），78.1% 的患者小于 65 岁，女性患者占 56.2%，高加索人占 49.3%，亚洲人占 39.7%，91.7% 的 WHO PS 为 0 或 1 分。750 mg 空腹组的中位年龄为 51 岁（范围：22-87 岁），83.8% 的患者小于 65 岁，女性患者占 47.3%，高加索人占 54.1%，亚洲人占 35.1%，91.9% 的 WHO PS 为 0 或 1 分。 

所有初治的 ALK 阳性 NSCLC 患者的中位研究随访时间为 14.32 个月。450 mg 餐后组的中位暴露时间为 42.86 周（范围：0.3-131.0），750 mg 空腹组的中位暴露时间为 37.14 周（范围：0.4-113.9）。主要有效性结果见表 9：

在非临床动物模型中，毒性靶器官包括但不限于：胰腺、胆胰管/胆管、胃肠道及肝脏。在大鼠中，当暴露量为人体推荐剂量下暴露（以 AUC 计）的 1.5 倍时，可见胰腺局灶性腺泡细胞萎缩；当暴露量为人体推荐剂量下暴露（以 AUC 计）的 5% 及以上时，可见胆胰管及胆管坏死。在猴中，暴露量为人体推荐剂量下暴露（以 AUC 计）的 0.5 倍及以上时，可见胆管炎及空泡化。当猴体内暴露量为人体推荐剂量下暴露（以 AUC 计）的 0.5 倍时，高发十二指肠微小坏死及出血；当大鼠体内暴露量与临床推荐剂量的暴露相似时，也可见上述毒性反应。

Ames 试验表明塞瑞替尼不是一种潜在的诱变剂，在体外培养的人外周血淋巴细胞中进行的染色体畸变分析中观察到多倍体，未显示致结构上的染色体畸变的可能性。采用培养的人外周血淋巴细胞进行的微核试验结果为阴性。体内大鼠微核试验显示，任何剂量的塞瑞替尼口服给药后对大鼠骨髓无不良的染色体影响。

在猴和大鼠一般毒性试验中，当暴露量分别为人体推荐剂量的暴露量的 0.5 或 1.5 倍（根据人体推荐剂量的 AUC 计）时，雄性或雌性动物生殖器官未见不良影响。塞瑞替尼的生育力和早期胚胎毒性研究尚未开展。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在器官形成期每日给予塞瑞替尼 50 mg/kg（低于人体推荐剂量时 AUC 的 0.5 倍），可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化延迟和骨骼变异。

妊娠兔在器官形成期每日给予塞瑞替尼 2 mg/kg（约为人体推荐剂量时 AUC 的 0.015 倍）及以上剂量，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化不全。当剂量 ≥ 10 mg/kg/日（约为人体推荐剂量时 AUC 的 0.13 倍）时，试验动物可见低发生率的内脏异常，包括胆囊及食管后锁骨下动脉缺失或错位。当剂量 ≥ 30 mg/kg 时，试验动物可出现母体毒性和流产。此外，50 mg/kg 剂量时，可见死胎。

塞瑞替尼尚未开展致癌性试验。